课件：抗心律失常药.ppt

第二十二章 抗心律失常药 Anti-Arrhythmic Drugs,本章教学目标,掌握： 1.抗心律失常药物的分类及代表药 2.常用的抗心律失常药物的药理作用及应用； 3.快速型心律失常的药物选用。 熟悉： 1.各类抗心律失常药的基本电生理作用； 2.心律失常发生的电生理学机制。 了解： 1.正常心肌电生理； 2.抗心律失常药的致心律失常作用。,内容提要,1、心脏电生理学基础 正常心肌膜电位、动作电位主要参与电流； 2、心律失常发生机制 自律性升高、后除极、折返；,内容提要,3、抗心律失常药物作用机制 降低自律性、减少后除极、消除折返； 4、常用抗心律失常药物 钠通道阻滞药、肾上腺素受体拮抗药、 延长动作电位时程药、钙通道阻滞药。,Cardiac electrical activity,Cardiac electrical activity and ECG,心律失常（arrhythmia）,心律失常指由于起源部位、传导速度或兴奋次序异常导致心脏冲动频率和节律的异常。 心律失常为临床常见症状，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。 按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。 本章主要介绍快速型心律失常及其治疗药物。,心律失常对循环的影响,心率变化： 心动过速舒张期缩短冠脉供血； 心动过缓心搏量外周重要脏器供血 心动规律变化： 房室收缩不协调,传导阻滞等心室充盈量 心脏收缩功能丧失： 房颤心室舒张期充盈量 心搏量； 室颤功能上等于停搏。,心律失常分类,缓慢型(60次/分) 窦性心动过缓、 传导阻滞分 I、II、 III度传导阻滞 治疗药物： 阿托品、 异丙肾上腺素,快速型(100次/分） 房性早搏、心动过速、 心房扑动、心房纤颤、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动。,Atrial flutter,Atrial flutter: 250-350/min,Atrial fibrillation,Atrial fibrillation: 350-600/min,Ventricular fibrillation,Lethal arrhythmias: VT or VF,VF,VT,VT: Ventricular tachycardia :100-250/Min Ventricular flutter:150-300/Min,一、正常心脏电生理特性 Review of Cardiac Electrophysiology 自律性 传导性 有效不应期,心脏电生理特性,离子流 （INa、ICa、If、IKr、IKs、IKur）,心肌细胞动作电位特征,心脏电生理特性 （自律性、传导性、有效不应期）,快反应细胞和慢反应细胞,组成心脏的细胞按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。 快反应细胞 包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位0相去极化由Na+介导，速度快、振幅大。 慢反应细胞 包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相去极化由L-型Ca+介导，速度慢、振幅小。,Schematic representation of the heart and normal cardiac electrical activity,快反应细胞与慢反应细胞动作电位,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程（action potential duration, APD）： 03相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,4相：Na+-K+ ATPase,4相,0相：,大量Na+ 内流,0,+30,2相： Ik K+外流，Ca+、 Na+内流,3相： Ik 大量K+外流,mv,-90,1相：Ito K+短暂外流,-70,APD,SA 结细胞膜电位 (mV),0,-50,200 msec,If,Ca2+ 通道,K+ 通道,窦房结细胞AP的形成,IK,ICa(L,T),正常心脏电生理特性-自律性,自律性 (automaticity): 心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。 其产生源于动作电位4相自动去极化。 快反应细胞主要k+外流减弱，和Na+内流逐渐增强决定 慢反应细胞由IK渐减小，而Ca+内流逐渐增强所致,正常心脏电生理特性-传导性,传导性(conductivity):心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。 动作电位0相去极化速率决定传导性，因此，抑制Na+可抑制快反应细胞的传导性,抑制Ca+可抑制慢反应细胞的传导性。,正常心脏电生理特性-有效不应期,钠通道（或L-型钙通道）在AP0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。 抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。,正常心脏电生理特性-有效不应期,抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ ERP ）,-60mv,APD和ERP的关系,（1）二者同向关系（ERP绝对延长） ERP在APD内，若APD延长，ERP延长。 （2）ERP相对延长 APD ERP ERP/APD （利多卡因）,心律失常的发生机制,(一)冲动形成障碍:自律性升高 后除极 (二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍 折返激动 (三)分子机制:基因缺陷 离子靶点假说,自律性或异常： 交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速 窦性心动过速 窦房结功能或潜在起搏点自律性：异位起搏点冲动的形成 早搏，二联律-反复出现：心动过速 非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧： 静息电位-60mV时，亦能出现自律性异常,（一）冲动形成异常,1、最大舒张电位水平 2、自动除极的速度 3、阈电位水平,自律性增高影响因素：,后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极。 特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈 振荡性波动。 早后除极（EAD）：发生在2相或3相中；主要由Ca2+ 内流增多所引起。 迟后除极（DAD）：发生在4相中；主要是细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致。,2.后除极,后去极 发生时间 机制 处理 早后去极 4相之前 Ca2+内流 抑Ca2+内流 迟后去极 4相 Ca2+内流 抑Ca2+、 Na+短暂内流 Na+内流 后去极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动，膜电 位不稳定，易致异常冲动发放：触发活动,Disturbances of Impulse Formation - Afterdepolarization,Afterdepolarization depolarizations that interrupt phase 3 (early after-depolarizations, EADs) (top) or phase 4 (delayed afterdepolariza-tions, DADs) (bottom). In both cases, abnormal depolariza-tions arise during or after a normally evoked action potential. They are therefore often referred to as “triggered” automaticity, i.e., they require a normal action potential for their initiation.,折返（reentry）：指一次冲动下传后，沿着 环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它 是引发快速型心律失常的重要机制之一。 单次折返 期前收缩（早搏） 连续折返 心动过速，扑动或颤动,3.折返（reentry）,折返（reentry）,形成折返的条件： 解剖上的环形通路(reentry circuit) 发生单向传导阻滞 相邻心肌细胞的ERP长短不一,心律失常的发生机制-折返,传导系统,A. normal,Mechanism of reentry,第三节 抗心律失常药的作用机制,降低自律性 减少后除极 消除折返,1、减慢4相自动除极速率 2、增加最大复极电位（下移） 3、上移阈电位,1、减少早后除极（抑制Ca2+内流） 2、减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）,如何消除折返？,根据折返形成的条件，消除折返的方法： 改变传导性 加快传导，消除单阻。 减慢传导，变单阻为双阻。 延长不应期 延长APD，绝对延长ERP 缩短APDERP，相对延长ERP 邻近细胞ERP趋向均一,抗心律失常药的分类,抗心律失常药的分类,类 钠通道阻滞药 根据复活时间常数（ recovery,从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又可分为以下三个亚类：,抗心律失常药的分类,抗心律失常药的分类,类：钠通道阻滞药 Ia类：适度阻滞钠通道（奎尼丁、普鲁卡因胺） Ib类：轻度阻滞钠通道（利多卡因、苯妥英） Ic类：重度阻滞钠通道（氟卡尼、普罗帕酮） 类：肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔） 类：延长动作电位时程药（胺碘酮） 类：钙通道阻滞药（维拉帕米）,类 钠通道阻滞药a类,基本作用：阻Na+内流阻K+外流 作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维 代表药： 奎尼丁（Quinidine） 普鲁卡因胺（Procainamide）,奎尼丁药理作用,阻滞INa 降低自律性：对浦肯野纤维作用最强 减慢传导：使单阻双阻，取消折返 阻滞IK K+外流延长ERP，取消折返 阻滞ICa Ca2+内流负性肌力作用 阻断M受体和受体 抗胆碱作用和血压下降,奎尼丁临床应用和不良反应,临床应用：广谱 治疗各种快速型心律失常（房颤、房扑、室速等） 不良反应 1.胃肠道反应：常见 2.金鸡纳反应：久用 3.心脏毒性：较为严重-心律失常、奎尼丁晕厥 4.低血压 安全范围小，不良反应多，临床已少用。,头痛、头晕 恶心、腹泻 耳鸣、视力模糊,意识丧失 四肢抽搐 呼吸抑制 室颤,普鲁卡因胺（Procainamide）,药理作用：与奎尼丁相似 无抗胆碱作用及对受体的阻断作用。 临床应用：广谱 静注给药适用抢救危急病人。 不良反应：较奎尼丁少且轻。 红斑狼疮样综合征（长期）,类 钠通道阻滞药b类,基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流 作用部位：心室肌和浦肯野纤维 代表药： 利多卡因（lidocaine） 苯妥英钠（phenytoin sodium） 美西律（mexiletine，脉律定）,利多卡因药理作用,1.降低自律性： 促K+外流最大舒张电位自律性 阻Na+内流4相除极速率自律性 2.相对延长ERP 促K+外流复极加快APD 轻度阻Na+内流ERP ERP/APD比值消除折返,利多卡因药理作用,1.降低自律性 2.相对延长ERP 3.影响传导： 治疗量：对正常心肌传导性无影响 高血钾：减慢传导，单阻变双阻 低血钾：加快传导，消除单阻 大剂量：减慢传导,1、选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流，4相坡度 自律性 2、相对延长ERP 3相K+外流，复极加快，APD缩短，ERP缩短，但缩短APDERP，所以相对延长ERP，期前兴奋 3、改善病区传导 3相 K+外流膜电位负值0相去极速率传导消除单向阻滞消除折返 高浓度Na+内流0相去极速率传导单向阻滞变双向阻滞消除折返,利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD 比值的影响,体内过程：首关消除明显，常静脉给药 临床应用 室性心律失常（首选药），特别是急性心肌梗 死所致室性心律失常。 对强心苷中毒引发的心律失常也有效。 不良反应： CNS症状：眩晕、头痛、嗜睡、运动失调、感觉 异常等，过量可致呼吸抑制,利多卡因,苯妥英 phenytoin,药理作用：与利多卡因相似 能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中 毒所致的迟后除极。 临床应用 主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致 室性心律失常（首选）,类 肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔（心得安） 基本作用：阻断心脏受体、膜稳定作用 降低自律性，减慢传导，延长房室结有效不应期。 作用部位：窦房结、房室结 临床应用： 1.主要用于室上性心律失常，特别是交感神经兴奋或 儿茶酚胺过多所致的窦性心动过速（首选）。 2.室性心律失常：情绪激动或运动诱发者效果较好。,类 肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔（心得安） 不良反应：诱发支气管哮喘、影响脂质和糖代谢,阿替洛尔、美托洛尔 作用及应用同普萘洛尔 对1受体选择性高，可用于糖尿病和哮喘 患者。,类 延长动作电位时程药,基本作用：阻滞K+通道； 阻滞Na+通道； 阻滞Ca2+通道；阻断、受体 作用部位：广泛 代表药： 胺碘酮（amiodarone） 索他洛尔（sotalol）,胺碘酮,药理作用： 1.明显延长APD和ERP：阻滞K+通道，Q-T间期延长 2.降低自律性：阻滞Na+ 、Ca2+通道 3.减慢传导：阻滞Na+ 、Ca2+通道 4.松弛血管平滑肌。 临床应用：广谱 对室上性和室性心律失常均有效（80以上）。,胺碘酮,不良反应 1.心血管反应：Q-T间期延长 2.角膜褐色微粒沉着：长期应用，停药消退。 3.甲状腺功能紊乱：监测血清T3,T4 。 4.肺纤维化：定期测肺功能，胸透。,定期复查ECG Q-T间期0.44秒 停药！,类：钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil） 基本作用：阻滞钙通道、抑制钾通道 作用部位：窦房结，房室结 1.降低自律性 2.减慢传导，消除折返 3.延长ERP，消除折返,类：钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil） 应用：室上性心律失常 阵发性室上性心动过速-首选 1.避免与受体阻断药合用。 2.II、III 度房室传导阻滞、心衰、心源性休克者禁用,以免加重心脏抑制。,受体阻断药抑制心肌收缩系统 如:心缩力心输出量心率 维拉帕米（异搏定)抑制心肌起搏、 传导系统 二者合用全面抑制心脏,抗心律失常药物分类,根据Vaughan Williams分类法，分为以下几类： 类：钠通道阻滞药，又分Ia、Ib、Ic 三个亚