执业药师生物技术药物制剂.docVIP

第十八章生物技术药物制剂1分内容（一）基本要求1.生物技术现代生物技术与传统生物技术的区别2.生物技术药物（1）生物技术药物的特点（2）蛋白多肽类药物的结构特点与理化性质（二）蛋白多肽类药物的注射给药1.普通注射剂（1）稳定化（2）制备工艺及影响因素2.缓控释注射剂（1）微球注射剂的特点、制备方法以及影响释药的因素（2）疫苗微球注射剂的特点（3）缓释、控释植入剂的特点（三）蛋白多肽类药物的非注射制剂1.黏膜制剂增加药物经黏膜吸收的方法2.经皮制剂增加药物经皮吸收的方法第一节概述一、生物技术的基本概念1.生物技术又称生物工程：是应用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程。2.现代生物技术：以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程。3.生物技术药物：采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用DNA 重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。二、生物技术药物特点：大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物1.临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应；2.药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；3.分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少；4.不能口服给药，一般只注射给药；5.体内生物半衰期较短，从血中消除较快。关于生物技术药物特点的错误表述是（）A.生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物B.临床使用剂量小、药理活性高C.在酸碱环境或体内酶存在下极易失活D.易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药E.体内生物半衰期较短，从血中消除较快答疑编号0021180101【正确答案】D关于生物技术的说法不正确的为（）A.生物技术也叫生物工程B.是利用生物有机体或其组成部分发展各种生物新产品新工艺的一种技术体系C.生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程D.以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术E.现代生物技术与传统生物技术无区别答疑编号0021180102【正确答案】E下面对生物技术药物的叙述正确的为（）A.是采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品B.生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类物质C.这类药物稳定性好，在酸碱环境或体内酶存在下也不失活D.这类药物分子量大，口服吸收少，半衰期短，消除较快，一般多为注射给药E.运用DNA重组技术和单克隆抗体技术产生的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物，不属于生物技术药物答疑编号0021180103【正确答案】ABD三、生物技术药物的结构特点与理化性质1.氨基酸是组成蛋白质的基本单元。2.蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出亲水胶体的性质，还具有旋光性和紫外吸收等。第二节蛋白多肽药物的注射给药蛋白多肽药物主要是通过注射给药，可以分成二大类：普通的注射剂；缓释、控释型注射给药系统。一、蛋白多肽药物的普通注射剂 溶液型注射剂和注射用无菌粉末。（一）处方设计蛋白多肽药物的注射剂，可用于im或iv输注等，溶液型注射剂时，一般要考虑加入缓冲剂和稳定剂。（二）多肽和蛋白质类药物的稳定化 1.缓冲液 大多数蛋白多肽类药物在pH410范围内是比较稳定的，在等电点时最稳定。常用的缓冲剂包括枸橼酸/盐缓冲对，磷酸缓冲盐等。2.盐类在低浓度下可能以盐溶为主，而高浓度下则可能发生盐析。3.表面活性剂含长链脂肪酸的离子型表面活性剂可引起蛋白质的变性。少量非离子型表面活性剂（聚山梨酯类）可防止蛋白质的聚集。4.糖和多元醇增加蛋白质药物在水中的稳定性。5.大分子化合物血清蛋白（HSA）可稳定蛋白多肽类药物。6.氨基酸增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度，并提高其稳定性。甘氨酸比较常用。7.其他在制备蛋白多肽药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂更常用）时，一般要考虑加入填充剂、缓冲剂和稳定剂等。常用的填充剂包括糖类与多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等，但以甘露醇最为常用。糖类和多元醇等还具有冻干保护剂的作用。A.PLGA和PLAB.构橼酸钠枸橼酸C.糖、多元醇及大分子化合物血清蛋白D.氨基酸E.氯化钠1.稳定蛋白多肽类药物（）答疑编号0021180104【正确答案】C2.组成蛋白质的基本单元（）答疑编号0021180105【正确答案】D3.作为蛋白多肽药物的缓冲剂（）答疑编号0021180106【正确答案】B（三）制备工艺及影响因素蛋白多肽药物注射剂的制备工艺与一般注射剂基本相同。对多数的蛋白多肽药物而言，冷冻干燥型注射剂比溶液型注射剂具有更长的有效期。（四）质量控制与稳定性评价进行蛋白多肽药物稳定性评价时一般不能用高温加速实验的方法来预测药物在室温下的有效期，因蛋白多肽药物在高温与室温下的变化是不一致的。二、蛋白多肽药物缓释、控释型注射制剂 1.蛋白多肽药物的微球注射制剂通过皮下或肌肉给药，使药物缓慢释放，改变其体内转运的过程，延长药物在体内的作用时间（可达1-3个月）。骨架材料：PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）和PLA（聚乳酸），其中又以PLGA更常用。制备方法：相分离法、喷雾干燥法、熔融-挤出法、复乳-液中干燥法和低温喷雾提取等，但后二种方法比较常用，都可得到很高的包封率。2.疫苗微球注射制剂 是蛋白质药物微球制剂的一个特列。一次注射后可在体内长时间连续释放（最多可达数月）；或者一次注射不同微球的混合物，使其在不同时间分别以脉冲模式释放，产生类似传统接种的效果。3.缓释、控释植入剂皮下或肌肉注射，药物随骨架材料的降解而释放，可以有很好的长效作用。下列说法不正确的为（）A.蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出亲水胶体的性质，具有旋光性和紫外吸收B.蛋白多肽药物的缓释、控释型注射制剂包括微球、疫苗微球及缓释控释植入剂C.进行蛋白多肽药物的稳定性评价时，一般不能用高温加速实验的方法来预测药物在室温下的有效期D.对多数的蛋白多肽药物而言，冷冻干燥型注射剂比溶液型注射剂具有更长的有效期E.冻干制剂为不定型粉末的饼状物时，含水量偏少，加水时溶解慢而且澄清度不好答疑编号0021180107【正确答案】E第三节蛋白多肽药物的非注射制剂一、蛋白多肽药物的黏膜制剂（一）鼻腔制剂药物通过嗅上皮细胞从鼻腔进入脑脊液；由于蛋白多肽类药物的大分子和疏水性使它们直接鼻腔给药不易吸收，常用吸收促进剂和酶抑制剂，或者制成微球、纳米粒、脂质体、凝胶剂等以延长作用时间或增加吸收。（二）肺部制剂尽量少用或不用吸收促进剂，而主要通过吸入装置的改进来增加药物到达肺深部组织的比率。（三）口服制剂提高蛋白多肽药物胃肠道吸收的方式：药物结构修饰，吸收促进剂的应用，使用酶抑制剂，以及制备蛋白多肽药物的脂质体、微球、纳米粒、微乳或肠溶制剂等。（四）口腔制剂如果不加吸收促进剂或酶抑制剂时，大分子药物的吸收较少。（五）直肠制剂选择适当的吸收促进剂。二、蛋白多肽药物的经皮制剂超声波导入技术、离子导入技术、电穿孔技术、固体药物皮下注射和传递