恶性综合征的研究进展.doc

恶性综合征的研究进展恶性综合征在精神科并非罕见，其来势往往凶险，漏诊、误诊率高，潜在性病死率高。为此笔者对其概念、诊断与鉴别诊断、危险因素及相关问题进行探讨，以供同行参考。1 历史与概念1.1 历史与认识恶性综合征来自于法文syndromemalin，起初表示一种致死性的疾病状态，常由多种原因所致，症状不具有特异性1。此症状群最早在法国受到重视，据文献1956 年Ady 报道1 例，记载了由于每日用氯丙嗪（2 500 mg）而发生高热、急性虚脱的病例，当时称之为致死性高热症；1962 年法国Delay 首先提出抗精神病药恶性综合征的名称，简称恶性综合征，他认为这是抗精神病药引起的最严重的副反应；1965 年Delay 和Deniker 又报告2 例用氟哌啶醇发生高热、脱水、出汗症状，称为抗精神病药所致恶性症状群2。随后各国开始重视研究。1968 年才有恶性综合征的英文名称。1976 年Meltzer报道1例21岁的精神分裂症患者应用氟奋乃静葵酸酯（25 mg）后出现高热、肌强直、昏迷等后给予支持好转，呼吁临床医生注意这类患者与致死性紧张症区别，后者常与抗精神病药无关1。1980 年Caroff 综合分析全世界60 例恶性综合征的报道认为：这些患者被严重漏诊，他估算使用Delay 诊断标准在使用抗精神病药的患者中应有0.5%1%的发生率。1986 年全世界报道300 例1。90 年代以来我国的认识和报道也增多。1.2 概念恶性综合征是指以高热、意识障碍、肌强直、木僵、缄默伴多种自主神经障碍（如出汗、心动过速等）为主要临床特征的一组综合征3。为严重药源性副作用，主要见于抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药等治疗精神疾病的过程中，其来势凶险，因此也称为药源性恶性症状群、神经阻滞剂所致的恶性综合征、药源性恶性综合征，简称恶性综合征。1.3 个人观点恶性综合征是治疗精神障碍药物所致的严重副作用，但治疗精神障碍的药物并非是造成恶性综合征惟一的原因；恶性综合征常见于精神科，在他科并非不见；恶性综合征的每个症状都不具有特征性，但重视、认识后，早期诊断治疗并非难事；恶性综合征不一定都在应用抗精神病药之后发生，部分病例在治疗舞蹈症服用多巴胺耗竭剂时、应用抗抑郁剂时、抗抑郁剂合并单胺氧化酶抑制剂时、抗帕金森病药物治疗突然撤药时都可能发生；应用恶性综合征的名称比应用恶性症状群、抗精神病药所致恶性症状群、药源性恶性症状群、神经阻滞剂所致恶性症状群的名称较为合理，属形态性质综合征。2 流行病学2.1 发生率与漏诊一般认为恶性综合征较为少见，但临床工作中并非如此。据资料报道发病率：0.02%3.23%1；据80 年代资料调查估计其发生率在1%左右2。Pope 等（1986）检查483 例应用抗精神病药物治疗1 年的患者，7例确定患有恶性综合征（1.4%），其中4 例漏诊（4/483），漏诊率0.828%，他认为恶性综合征比想象的要多1。近年来随着人们认识水平的提高，对其研究的重视，典型性恶性综合征相对较为罕见，不典型性恶性综合征相对较为增多，漏诊的多为非典型性表现者。例如出现的肌肉紧张可能被误认为药物副作用；出现的意识障碍被错误的认为系患者病情加重或没得到有效的控制；植物神经紊乱被忽视，更重要的是重视了典型的症状而忽视非典型性症状的存在。2.2 病死率据资料调查报道恶性综合征60 年代及以前病死率占76%；70 年代病死率占22.7%；80 年代的病死率占14.9%；90 年代的病死率占11.6%，平均病死率20.7%2。病死率降低的可能原因：对精神病认识水平的提高，用药更趋合理；典型性恶性综合征很少发生，不典型性也能较好地识别；能早期发现，及早治疗；对恶性综合征诊断标准的发展和理解；治疗方法的不断改进。2.3 人群特点及危险因素男性多于女性，老年与儿童用药者多发，合并躯体疾病者多见，合并用药者及不规范用药者多发，用长效制剂、高效价者多见，有过度兴奋、持续不眠、营养不良、拒食、脱水等因素者易发，夏季多见4。既往有过恶性综合征发生的患者5。3 临床表现与诊断3.1 临床表现主要有高热、肌张力增高、缄默、意识障碍和多伴有植物神经症状如心慌、出汗（大汗淋漓）、血压不稳。高热和肌肉强直往往同时发生或紧随，约40%患者体温高达40 。体温增高是恶性综合征的特征，药物影响体温调节中枢和肌肉强直，二者使体温升高；另一个特征是在体温升高的同时大汗淋漓共存。应该注意：目前随着不典型性抗精神病药的发展和应用，部分恶性综合征患者并不一定出现肌张力增高。辅助检查没有特异性，主要表现为白细胞升高，血清肌酸磷酸肌酶（CPK）升高，发生于95%的患者。肝功丙氨酸转氨酶（AST）、天冬氨酸转氨酶（ALT）升高。脑电图50%异常，主要是非特异性慢波，脑脊液检查95%正常。3.2 诊断 目前尚无统一诊断标准，但临床中有人提出了操作性的标准6。3.2.1 Levenson 标准（1985）提出了恶性综合征的3个主要症状标准（高热、肌肉强直、CPK增高）或者高热、肌肉强直外加下述6个症状中的任何4项：心率增加、血压异常、呼吸短促、意识改变、大汗、白细胞增高。如果病史支持，确诊率很高。缺点：过于严格，没有肌张力增高的情形照样仍可诊断恶性综合征，例如Clzanpine 所致恶性综合征与一般恶性综合征不同很少出现锥体外系副反应，很少出现CPK增高；对于诊断非典型性恶性综合征不利；很难与中暑性高热、5-HT综合征区别。3.2.2 DSM-4 恶性综合征的研究用诊断标准：使用抗精神病药物之后出现严重的肌肉强直和体温升高。下述症状任何2 项或2 项以上。a）大汗；b）吞咽困难；c）震颤；d）大小便失禁；e）意识改变；f）缄默；g）心动过速；h）血压不稳；i）白细胞增高；j）肌肉损伤的实验室证据、例如CPK 增高；k）上述情况不是使用其他物质、神经科疾病、躯体疾病所致；l）上述情况不能由某种精神疾病来更好地解释。3.2.3 在临床实践中，上述标准都较为严格，精神科使用这个标准较为实用1、2。发病1 周内使用了抗精神病药物；高热，体温大于38 ；肌肉强直；具有下述症状中的3 项或3 项以上。a）意识改变；b）心动过速；c）血压不稳；d）呼吸急促或缺氧感；e）CPK 增高或肌红蛋白尿；f）白细胞增高；g）代谢性酸中毒。以上症状不是由全身性疾病或者神经科疾病所致。3.2.4 笔者认为：虽然恶性综合征的每一个症状不具有特异性，但临床上报道的恶性综合征都具有惊人的相似性、一致性。临床上也极少见将其他疾病误诊为恶性综合征，相反的是恶性综合征被误诊、漏诊的报道常见于报道。所以适当地放宽恶性综合征的诊断条件有利于临床治疗。由于恶性综合征的治疗是停药观察、支持治疗，即使将其他病误为恶性综合征也就是几天，很快就会明辨；在精神科中另一方面必须注意，典型的恶性综合征易于诊断但病死率高，不要等待疾病的典型性出现才处理。非典型性的恶性综合征确诊有难度，实践证明有很多误诊、漏诊的原因是“没想到”；在临床实践中不要过分追求高热和肌强直的一致出现，目前许多新型非典型性抗精神病药有时未必一定出现肌强直。4 治疗原则对于恶性综合征目前没有特效的方法，关键点在于早发现、早诊断、及时停用抗精神病药是最基本的措施。总体的原则是停用抗精神病药；积极排解；支持治疗，预防水电解质紊乱；对症治疗，降温（以物理性降温为主）、肌松剂、多巴胺受体激动剂；预防并发症的发生。5 鉴别诊断致死性紧张症：最主要的鉴别要点是致死性紧张症没有抗精神病用药史。热射病：主要特点是在高温环境下出现高热、意识障碍，但一般没有出汗、肌强直。5-HT 综合征：二者都可有意识障碍、高热、自主神经的障碍，但5-HT 综合征多有抗抑郁药或合并其他药引起，起病急，多在合并用药或加药数小时内发生，以意识模糊、轻度躁狂的精神改变为首发症状，共济失调、腱反射亢进、肌振挛、心动过速表现比恶性综合征常见。恶性高热：主要表现为高热、肌肉收缩、代谢性酸中毒、自主神经不稳定，但它主要是由于麻醉药物或肌松剂引起，可有明显的家族史。参考文献1 孟凡强，张彤珍，甘一方.精神科主治医师336 问M.北京：中国协和医科大学出版社.2000，3413522 郑瞻培.恶性症状群J.上海精神医学，1991，3（增刊）：70733 王祖承.精神科综合征M.上海医科大学出版社.1999，2214 郑一瑾，王高华.神经阻滞剂恶性综合征研究进展J.国外医学精神病学分册，2003，30（4）：2202235 黄雄，陈国强，林振强.恶性症状群的危险因素J.上海精神医学，1995，7（4）：2642666 郑瞻培.精神科疑难病例鉴析M.上海医科大学出版社.2003，357恶性综合征( NMS) 由Deley 等1于1960 年首先报道，是一种与抗精神病药治疗有关的严重并发症，以高热、肌强直、自主神经功能紊乱和精神状态改变为特征。若不及时发现和治疗，死亡率较高。为提高临床医生对NMS 的认识，笔者对其研究进展综述如下。1 发生率既往估计抗精神病药导致NMS 的发生率高达3%，新近资料提示发生率为0 01% 0 02%2。发生率的下降可能与对NMS 的认识增加，用药谨慎及广泛应用非典型抗精神病药等因素有关。2 危险因素某些临床、躯体及代谢因素与NMS 的发生有关，如激越、脱水、约束、既往存在中枢神经系统多巴胺( DA) 活动及受体功能异常、铁缺乏等2-3。几乎所有的患者在NMS 发生前均存在躯体耗竭及脱水4。在某些病例环境温度升高是影响因素2。15% 20%的患者既往有NMS 发生史5。几乎所有的DA 拮抗剂均与NMS 有关，高效价药物较低效价及非典型抗精神病药发生NMS 的危险性增大2。肠道外给药、剂量骤增骤减及药物剂量大是发生NMS 的危险因素4。在应用抗精神病药处理谵妄患者时，发生NMS 的危险性增加6。3 病理生理机制NMS 的确切病理生理机制至今未明。已有研究表明，其发生机制是复杂的，涉及一系列神经生化和神经内分泌系统功能失调。抗精神病药引起的DA 阻断作用可能起到了重要的扳机作用2，7，8。支持这一假说的证据有: 停用DA受体激动剂可促发NMS 样症状; 所有与NMS 有关的药物均有DA 受体阻断作用; NMS 的危险性可被DA 受体亲和剂纠正; DA 受体激动剂可治疗NMS 症状; 具有中枢DA通路损害的患者可出现NMS 样临床症状; 急性NMS 患者脑脊液中DA 代谢产物高香草酸水平较低，提示存在DA 功能低下2，9。4 临床特点急性起病，通常发生于开始用药的1 2 周内，也可发生在一种药物初用或增加剂量时，或是更换药物及合并用药时，停用DA 受体激动剂时也可发生。约16%的患者在用药后24 h 内发生， 66%的患者在用药后1 周内发生，几乎所有患者在用药后30 d 内发生5。一旦发生，90% 以上的患者在48 h 内出现典型的临床表现。80%以上的患者在NMS 发生前有精神症状与躯体方面的变化。临床表现以发热、强直、震颤和自主神经系统症状最具特征性。自主神经系统症状包括大量出汗、排尿困难( 尿潴留) 、心跳、呼吸加速，血压波动，流涎及皮脂腺增多等。意识障碍包括昏睡、谵妄、昏迷。开始以意识范围缩窄、注意受损、行为紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，终至昏迷10。实验室检查阳性结果尽管对NMS 无诊断特异性，但对排除其他疾病或并发症具有重要意义。NMS 患者可有血浆肌酸磷酸激酶、醛缩酶、氨基转移酶及乳酸脱氢酶浓度升高。可出现代谢性酸中毒，组织缺氧，血清铁浓度降低，儿茶酚胺水平及白细胞升高2。95% 以上的患者脑脊液检查正常。神经影像学检查一般在正常范围。脑电图检查显示与代谢性脑病相一致的弥漫性慢波5。对许多病例而言，NMS 是自限性的，停药后平均恢复时间为7 10 d， 63%的患者在1 周内恢复，几乎全部在30 d 内恢复5。Levinson 等11 报道79% 的NMS 患者完全康复，8%死亡。也有报道在NMS 的急性期症状缓解后，残留紧张症及帕金森病症状数周12。5 鉴别诊断5 1 中枢神经系统感染 尤其是病毒性脑炎有时难以与NMS 相鉴别，但病毒性脑炎有病毒感染的前驱症状、头疼、脑膜刺激征、癫疒间发作、神经系统的定位体征、脑脊液及神经影像学改变。影响到中脑和脑干的结构性病变以及罕见的非惊厥性癫疒间持续状态可酷似NMS，应注意鉴别2。5 2 致死性紧张症 为病因不明、急性起病、病死率极高的临床综合征。其临床表现类似NMS。有学者认为，NMS 可被定义为药物引起的医源性恶性紧张症的一种形式13。某些临床特征，如在用药后出现帕金森症状，高热及木僵，缺乏潜在的精神障碍等提示药物引起的恶性紧张症( 如NMS) ;而原发性恶性紧张症是由精神障碍的进展所致。无论NMS及恶性紧张症，均须停用抗精神病药。一旦停药，许多NMS发作是自限性的，而在原发性恶性紧张症，应用抗精神病药无效甚至是有害的。电休克可用于恶性紧张症的治疗，对NMS 也有效2。5 3 恶性高热症 其特征是潮气末二氧化碳浓度升高、肌张力亢进、高热和代谢性酸中度。由吸入性麻醉剂所致，症状与NMS 相似之处甚多，如突然出现高热、肌强直、心率增快等，但该病常见的血红蛋白尿、肌红蛋白尿及高血钾引起的心脏异常如心电图改变等罕见于NMS。体检时，皮肤往往呈现为发绀区与鲜红色斑形成对比的花斑状14。另外，恶性高热症患者在手术中出现症状，具有原发性骨骼肌肉障碍，可有术中恶性高热的家族史15。5 4 5-羟色胺( 5-HT) 综合征NMS 和5-HT 综合征都有高热、意识障碍和植物神经功能不稳，但后者多由5-HT 能药物引起，包括选择性5-HT 再回收抑制剂，三环类抗抑郁剂，单胺氧化酶抑制剂( 包括吗啉恶酮) 及治疗偏头痛的药物等。用药后数小时即起病，以意识模糊和轻躁狂为首发症状，其中共济失调、腱反射亢进和肌震挛症状比NMS 常见14。6 治疗6 1 支持和对症治疗 有报道给予碱化液体，甚至负荷量碳酸氢盐对预防肾功能衰竭有益16。保持气道通畅，应用抗生素防治感染。严密监测并发症，加强对心脏、呼吸和肾功能的保护。6 2 药物治疗 NMS 是自限性疾病，对于许多病例而言，停用致病药物，支持和对症治疗可使症状缓解。若经支持和对症治疗症状无好转，可考虑药物治疗: 苯二氮艹卓 类药可改善NMS 症状和预后。应用劳拉西泮，初始剂量1 2 mg，是急性NMS 尤其是伴有轻度紧张症状患者的一线治疗2;DA 受体激动剂如溴隐亭和金刚烷胺等可逆转NMS 的帕金森症状，可缩短恢复时间，降低病死率17。金刚烷胺初始剂量200 400 mg /d 分次口服或通过胃管给药。溴隐亭初始剂量2 5 mg，2 3 次/d 口服，必要时，每天增加2 5 7 5mg，至45 mg /d。溴隐亭可恶化精神病和低血压，引起恶心、呕吐。缺血性心脏病禁用11。过早停用溴隐亭可使部分病例症状反复2; 肌肉松弛剂硝苯呋海因，可快速逆转高热和肌强直，当患者具有极度高热，肌强直和高代谢状态时可用，但过早停药可使症状反复2。Meta 分析提示，单用硝苯呋海因治疗，可使80% 的患者症状改善，缩短恢复时间，使病死率减半17。可与苯二氮艹卓 类药或DA 受体激动剂合用，但不宜与钙通道阻滞剂合用，因可引起心血管功能衰竭。治疗剂量初始为1 2 5 g /kg 静脉注射，而后1 mg /kg，1 次/6 h，发热和肌强直缓解后，逐渐减量或改为口服。主要不良反应为呼吸功能及肝功能损害。阻塞性肺病、重症肌无力及肌病患者禁用10。6 3 电休克治疗 电休克对支持治疗和药物治疗无效的NMS 患者有效，对原发性恶性紧张症同样有效，对残留紧张症及帕金森病的患者也有效18。Addonizio 等19提出在以下情况时可考虑使用电休克治疗: 持续性兴奋的NMS; 与精神分裂症紧张型难以鉴别者; 曾出现NMS，治疗恢复后，再使用抗精神病药导致NMS 复发者。可选用双侧电极，6 10 次治疗。电休克治疗NMS 是相对安全的，但对于有横纹肌溶解的患者在麻醉时使用琥珀胆碱应慎重，以免出现高血钾症及心血管并发症2。参考文献:1 Deley J，Pichot P，Lemprire T，et al Un neuroleptique majeurnon-phnothiazine et nonrserpinique，I halopridol，dans le traitementdes psychosesJ Annales Mdicopsychologique，1960，118:145-1522 Strawn JR，Keck PE Jr，Caroff SN Neuroleptic malignant syndromeJ Am J Psychiatry，2007，164: 870-8763 Rosebush PI，Mazurek MF Serum iron and neuroleptic malignantsyndromeJ Lancet， 1991， 338: 149-1514 Keck PE Jr，Pope HG Jr，Cohen BM， et al Risk factors for neurolepticmalignant syndromeJ Arch Gen Psychiatry，1989，46:914-9185 Caroff SN Neuroleptic malignant syndromeJ PsychopharmacolBull，1988，24: 25-296 Seitz DP，Gill SS Neuroleptic malignant syndrome complicating antipsychotictreatment of delirium or agitation in medical and surgicalpatients: case reports and a review of the literatureJ Psychosomatics，2009，50: 8-157 Mann SC，Caroff SN，Fricchione G， et al Central dopamine hypoactivityand the pathogenesis of the neuroleptic malignant syndromeJ Psychiatr Ann，2000，30: 363-3748 Gurrera RJ Sympathoadrenal hyperactivity and the etiology of neurolepticmalignant syndromeJ Am J Psychiatry，1999，156: 169-1809 Nisijima K， Ishiguro T Cerebrospinal fluid levels of monoaminemetabolites and gamma-aminobutyric acid in neuroleptic malignantsyndromeJ J Psychiatr Res，1995，27: 233-24410 王祖承 精神科综合征M 上海: 上海医科大学出版社，1999: 212-21611 Levinson DF，Simpson GM Neuroleptic-induced extrapyramidalsymptoms with fever: heterogeneity of the“neuroleptic malignantsyndrome”J Arch of Gen Psychiatry，1986，43: 839-84812 Caroff SN，Mann SC，Keck PE， et al Residual catatonic state followingneuroleptic malignant syndromeJ J Clin Pschopharmacol，2000， 20: 257-25913 Fink M Neuroleptic malignant syndrome and catatonia: one entityor two? 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Neuroleptic malignant syndromeJ. Hosp CommunityPsychiatry，1989，40（12）：1229-1230.2 金卫东. 精神分裂症：模型、药理、治疗M. 北京人民军医出版社，2002 ：288-296.3 郑一瑾，王高花. 神经阻滞剂恶性综合征研究进展J. 国外医学精神病学分册，2003，30（4）：220-223.4 Strawn JR，Keck PE Jr，Caroff SN. Neuroleptic malignant syndromeJ. Am J Psychiatry，2007，164（6）：870-876.5 Sachdev PS. A rating scale for neuroleptic malignant syndromeeJ.Psychiatry Res，2005，135（3）：249-256.6 陈华. 恶性综合征的防治进展J. 上海精神医学，2008，20（5）：316-318.对恶性综合征再认识【摘要】恶性综合征是神经阻滞剂所致的一种少见的严重不良反应, 目前对恶性综合征的研究已深入到基因水平。本文对该综合征作一综述。【关键词】恶性综合征; 神经阻滞剂; 诊断; 治疗恶性综合征( Neuroleptic malignant sy ndrome,NMS) 是由神经阻滞剂所致的一种少见的、严重的不良反应。其临床特征为严重肌强直、自主神经不稳定和意识改变1。几乎所有抗精神病药物包括非典型抗精神病药物都能引起NMS。但非典型抗精神病药比典型抗精神病药所致的NMS 危险性低2。病死率高达20%30%3。NMS 由法国精神病学者Delay 于1960 年首次报道, 以后逐渐有报道并越来越受到重视。一、诊断标准主要有影响的标准有:( 1) Delay 的标准: Delay ( 1960) 提出应具备下列若干条件才能诊断为该病: 服用抗精神病药物;出现表情淡漠、少动缄默状态或接近于该类状态;连续不明原因的发热12小时以上, 发热在38C以上; 有明显的锥体外系症状: 如肌强直、吞咽困难, 以及大量出汗、心动过速、排尿困难、迅速导致的褥疮等植物神经症状。但是, 也有部分病例并未出现上述所有症状或只出现发热、缄默少言、足跟部及双手等受压迫而出现的水肿。( 2) Levenson 的诊断标准: Levenson ( 1985) 的诊断标准如下: 主要临床表现: 发热、肌强直、肌酸磷酸激酶( CPK) 升高; 次要临床表现: 心动加速、血压异常、呼吸加快、意识改变、大量出汗、白细胞(WBC)数目增多。要求符合病史且至少符合上述2个主要症状和4个次要症状, 则诊断为NMS。( 3) Adityanjee(1988) 的诊断标准:必须有下列4个症状: a意识障碍: 有多种形式包括意识模糊、意识混浊、定向障碍、缄默症、木僵、昏迷。坐立不安和激越等精神状况是非特异性症状, 不能看作是意识障碍。b肌强直; c不明原因的高热:口温至少大于39C。少于24 小时轻度、短暂的体温升高是非特异性症状。d自主神经功能的异常:至少有下列症状中的2 个,脉搏( 90次/分)、呼吸变快(25次/分)、血压波动(收缩压30mmHg, 舒张压15mmHg )、大汗和大小便失禁。CPK 和WBC 升高仅作为支持性指标10。( 4) DSM-研究用NMS 诊断标准: NMS 在DSM-中的编码为G21. 0, 属于“可成为临床注意焦点的其他情况”中“药物所致运动障碍”的一种。其研究用诊断标准如下: 出现严重肌强直和体温升高等症状, 且与服用抗精神病药物相关; 有下列2个或2个以上症状: a大量出汗; b吞咽困难; c震颤; d大小便失禁; e意识水平从意识模糊到昏迷等波动; f缄默; g 心动过速; h血压升高或血压不稳定; iWBC 增多; j有肌肉损伤的实验室证据, 如: CPK 升高。前述和症状并不是由于其他物质( 如苯环利定) 、神经系统和躯体疾病所致( 如病毒性脑炎) 。前述和症状不能用任一精神障碍( 如紧张症状的情感障碍) 更好地解释4。二、临床特征(1)NMS 的前驱期症状: Bristow( 1996)认为长期使用抗精神病药物治疗的患者,当出现过度消耗、激越不安、脱水等因素随时能促发NMS。一旦出现肌强直和意识模糊时, 应高度怀疑NMS 的发生, 应当立即严密观察和处理5。Hall(2001)的研究提示, 精神状况的早期波动、自主神经的不稳定性、震颤、大量出汗、过多流涎和锥体外系等症状可能是NMS 前驱症状6。有研究者提出, 急性紧张症状群和急性思维破裂症状群有助于NMS 的早期识别以便降低其发生率7。(2)临床表现及病程:NMS的临床表现多种多样:NMS 可发生在使用抗精神病药物中的任何时候,甚至在刚停用抗精神病药物之后3。症状符合DSM- NMS的标准,可伴发着激越或急性肌张力反应4。有严重的锥体外系功能异常者95% 有铅管样强直8。体温升高介于轻度升高(37.237.8C )和明显的高热状态(41.1C) ,需排除躯体疾病所致的高热。NMS 患者常伴发其他躯体疾病恶化原有的体温升高11。近来报道也有无高热症状的NMS5。CPK 增高,从轻度到极高水平( 超过16000IU)。但CPK 的升高没有特异性。WBC增多,常介于10000- 20000,尤其是中性白细胞的增多4, 9。自主神经不稳定(如脉搏大于100次/分)。偶有肝酶升高8。严重者可出现肌红蛋白血尿常是肾衰的先兆4。NMS的病程也不同:可表现为恶性、致命性、相对良性和自限性病程。NMS通常发生在服用某一抗精神病药物后4 周内,有2/3者在第一周就发生。但有些个体在持续服用抗精神病药物若干个月后才发生NMS。一般停用抗精神病药物后平均约2 周NMS 症状开始消失。有些个体持续时间超过2周。但绝大多数最终NMS 症状全部消失。少数预后极差4。(3)相关特点:易患NMS的个体: 绝大部分是精神分裂症、躁狂相患者和躯体疾病所致的精神障碍(如,谵妄和痴呆)4。发病年龄: NMS可见于各个年龄段,男性是女性的2倍, 尤其是年龄较轻的成年人患者3, 4。危险因素:以往发生过NMS、激越不安、脱水、大剂量使用抗精神病药物、快速加量、肌肉注射、潮热环境、高效价抗精神病药物等是发生NMS的危险因素。NMS常伴发躯体疾病: 在NMS之后, 常发生各种躯体疾病。包括肺炎、肾衰、心脏和呼吸停止、癫痫发作、脓毒血症、肺栓塞以及弥漫性血管内凝血等, 这就使NMS的临床症状更加复杂4。发生率: 现认为约有0.07% 1.4% 服用抗精神病药物的患者发生NMS8。但对碳酸锂是否增加NMS的发生率有争议4。致死率和复发: NMS的死亡率为20% 30%3。绝大多数个体在NMS后重新使用抗精神病药物后没有发生NMS,但抗精神病药物加量过快时,某些个体又重新发生NMS。Gheorghui(1999)指出,如果把抗精神病药物换为非典型抗精神病药物后仍有发生NMS的危险。当重新给予患者抗精神病药物治疗,有约30%的患者有重新发生NMS的危险。三、鉴别诊断4, 10要诊断NMS 须与下列症状鉴别:(1)神经系统和躯体疾病所致的类似NMS 症状: 神经系统和躯体疾病所致的体温升高必须与NMS 鉴别。体温极高更易出现在NMS 患者中,尤其是在没有证实有躯体疾病因素引起体温升高的情况下。另外,出现类似NMS 症状的情况有:中枢神经系统感染、癫痫持续状态、皮层下脑损伤(中风、外伤和肿瘤等)和系统性疾病( 周期性急性血卟啉症、破伤风等) 。(2)中暑(heat st roke) :中暑也像NMS,但能通过发热、皮肤干燥(而不是大量出汗)、低血压(而不是高血压或血压波动)和肢体柔软(而不是肌强直)相鉴别。(3)恶性高热(malig nant hy perthermia):该类患者也出现高热、肌强直,通常发生在使用卤化吸入性麻醉剂和去极化的肌松药之后的易感个体。常常是在使用麻醉剂的几分钟内就发生。由于其他躯体疾病能同时出现在NMS之中或之后,所以需要确定体温升高是在NMS之前或之后10。(4)突然中断抗帕金森氏症药物所致的类似NMS症状: PD 患者突然中断抗帕金森氏症药物或突然停用消耗多巴胺的药物(如利血平、丁苯那嗪)都可能促发NMS样反应。(5)其他精神药物所致的类似NMS 症状: 其他精神药物也能致类似NMS 症状。如MAOI 与三环类抗抑郁药物合并使用、MAOI 与度冷丁合用、锂盐毒性、抗胆碱能性谵妄、安非他明、芬氟拉明(氟苯丙胺)、可卡因和苯环利定。这些药物均能致高热、精神状况改变和自主神经变化。(6)致命性紧张症(lethal catatonia) :服用抗精神病药物有时可能会出现极度紧张状态( 又称为致命性紧张症)。该症也像NMS,有体温升高、自主神经功能异常和异常的实验室结果。对已经服用某一抗精神病药物的个体而言,当没有服用抗精神病药物时以前有过极度紧张状态的病史是鉴别两者的关键。但问题是, 抗精神病药物的治疗可能恶化致命性紧张征的症状。四、病因及病理生理机制(1)病因机制方面1-11:综合国内外的研究结果,主要有以下几方面: 药物因素:几乎所有抗精神病药物在常规剂量时都可引起本症,尤其是高效价抗精神病药物,氟哌啶醇引起NMS的报道最多。当合并使用药物、大剂量服用抗精神病药物时也易发生。个体因素:个体以往脑部有一些器质性病变史,包括脑炎、智能发育不全、酒中毒性脑病以及早年发病长期断断续续地服用抗精神病药物。同时, 发生NMS 的患者有易感素质。研究发现NMS 有家族现象,提示基因起着一定作用11。促发因素:患者兴奋、躁动不安、拒食拒饮、失眠等症状使其营养不足、大量脱水、电解质丢失、合并躯体疾病( 如褥疮、呼吸道感染、肺炎等) 以及气候炎热等因素使躯体处于疲劳状态。这样促发并加速了NMS 的发生发展。(2)病理生理机制: NMS 的确切病理机制尚未明了。除了已知危险因素外, 临床发现NMS有家庭聚集现象,有基因易感素质11, 12。 分子生物学研究提示D2 受体基因的T aqI A 多态性与易发生NMS的素质有关12。近来,药物基因学研究提示,不同个体间代谢药物的酶和药物转运体等的基因多态性与药物的疗效和不良副反应有关联。基因关联研究已发现NMS 易感的基因多态性,尤其是D2受体、5-HT受体和细胞色素P450 2D6。运用PET发现,抗精神病药物阻断D2受体的程度与发展为NMS有着密切关系,在NMS阶段,基底神经节的D2受体完全被阻断,当NMS消失后该阻断不明显10。研究发现,NMS 出现的紧张症状群与精神分裂症出现的紧张症状群的机制不同。前者是一种皮层下的“运动综合征”,后者是一种皮层的“精神运动综合征”。前者可能是NMS 患者的“运动环路”被抗精神病药物阻断了皮层下纹状体D2受体所致13。五、预测指标目前还没有预测NMS 的特异性指标4。(1)常规实验室指标: 一般认为, CPK升高和WBC增多(尤其是中性白细胞增多)是与NMS 相关的指标,有助于NMS 诊断5, 9。Hermesh(2002) 研究发现,非NMS 和NMS 患者的乳脱氢酶、血清谷草转氨酶和WBC 无统计学差异;认为血浆CPK 升高是发展为NMS 的一个危险因子。因此, 测量CPK 有助于判断是否发生了NMS9。(2)基因指标: Mihar a的工作提示,仅有T aqIA 的多态性在预测NMS的发生方面有部分作用,而-141 C Ins/Del和Ser(9)/Gly的多态性不能预测NMS的发生。同时也发现,在D2受体基因的启动子区域的- 141 C Ins/Del的等位基因Del在非NMS患者脑内比NMS患者脑内少。另外,D3受体基因有Ser( 9) / Gly 的多态性,该多态性可能改变D3受体基因的受体功能12。六、治疗(1)NMS期的治疗3, 8, 14, 15: 当怀疑是NMS时, 必须对患者进行全面体格检查和实验室检查以排除躯体因素和感染所致。如没有证据, 则立即停用抗精神病药物和锂盐, 严密观察、对症支持抗感染治疗、使用DA 激动剂如溴隐亭(br omocriptine)30mg/d 和肌松剂如丹曲林/硝苯呋海因( dant rolene)400mg/d及严密观察下重新使用抗精神病药物3。 给予抗胆碱能药物可能有助于激活中枢DA和乙酰胆碱之间的平衡。推荐使用苯扎托品(Benztrop