反复流产治疗进展.ppt

反复流产,一次自发流产：76%会在下一次的妊娠中足月妊娠 两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70% 三次流产：足月妊娠的机会为65% 四次自发性流产：60%的机会足月妊娠,反复流产的病因,病因明确者（50-60%） 遗传性 解剖性 内分泌性 感染性 体液抗体（抗心磷脂抗体） 病因不明者（40-50%） 免疫抑制不足 母体免疫反应,Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.,夫妇染色体异常,文献：14%0.8%，染色体异常比一般人群高出10倍多 太原地区1400例习惯性流产夫妇中，染色体异常73例，占5.21% 常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性,曹缵孙,等主编1妇产科综合征1第1版1北京:人民卫生出版社,2003;310344. 张月莲，等. 太原地区1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究. 中国优生与遗传杂志 . 2005；13 （9）38-39,胚胎染色体异常,314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型130例，检出率41.4% 29例RPL病史的夫妇共38次流产的绒毛标本，14例（36.8）染色体异常 北京协和医院IVF/ICSI后流产绒毛染色体检查共47例 培养失败：8例 正常：23例 异常：16例，39%,余世瑢，等. 314例早期自然流产绒毛的染色体分析. 中国优生与遗传杂志. 2000，8:48-51 唐振华, 等. 习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析, 实用妇产科杂志 198;5:265-6,内分泌及代谢异常,黄体功能不全 多囊卵巢综合征 高浓度的LH导致卵母细胞过早成熟 高催乳素血症 直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 糖尿病及甲状腺功能异常 ?,叶酸、B组维生素和同型半胱胺酸,同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸 叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换 维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶 叶酸是体内甲基的供体 缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积,高同型半胱氨酸,内皮毒性作用 自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基 一氧化氮合成酶受到抑制 内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点 改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡 刺激血管平滑肌细胞增生 致血栓作用 促进血栓调节因子的表达 激活蛋白C和凝血因子、 血小板内前列腺素合成增加，促进血小板粘附和聚集 脂肪、糖、蛋白代谢紊乱,治疗,补充叶酸和维生素：研究发现即使叶酸水平未降低的患者，补充叶酸和维生素也可促进Hcy代谢 限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量,妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体,Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.,V1 CD56+,激活,V1 CD56+ PR+,P P P P,PIBF,+,(34 kDa蛋白质),滋养层,封闭因子的作用,Th1 : T辅助细胞1型 NK : 自然杀伤细胞,非对称抗体 Th1向Th2转化 抑制NK 细胞,抗心磷脂抗体（antiphosfolipid abtibosy, APA）,50%60%的RPL可能与免疫功能异常有关 抗磷脂抗体 抗细胞核抗体 甲状腺抗体 抗磷脂抗体综合征(antiphosphlipidsyndrome, APS)：指抗磷脂抗体（APA）阳性并伴有血栓形成或病理妊娠的一组临床征象,APA升高的危害,凝血 作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集 与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化 与2GP-1的结合抑制了2GP-1的抗凝血活性 直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘-HCG合成和分泌减少 抑制滋养细胞增殖 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸 RPL中APA阳性率为14.29%，其中2次流产者为12.73%，而3次以上流产者为15.18%，而正常妇女ACA检出率为6.73,肖云山，林其德. 自身免疫型习惯性流产的病因、 病机、 诊断和治疗. 实用妇产科杂志，2005,21:72-74,RPL的免疫学检查和干预的评价,RPL临床检测项目,绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素 遗传因素：双方染色体 感染因素：TORCH、TB相关检查 内分泌代谢因素 月经24天：FSH、LH、PRL、E2、T 黄体中期：（E2、P）3次 甲状腺功能 空腹和餐后2小时血糖 血叶酸、VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸 解剖因素：子宫输卵管碘油造影 免疫因素 抗心磷脂抗体 狼疮抗凝物 血型、Rh因子,原因不明的RPL,严格排除已知病因 50%以上原因不明 目前认为与同种免疫有关 胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表达 蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等 封闭抗体 目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标,抗凝治疗,针对APA（） 方法 阿司匹林 肝素,抗凝治疗方法,肝素25mg100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次 治疗3个月，孕后持续用药至危险期之后或孕3个月，使用肝素时需监测凝血指标 安全性 阿司匹林100mg/日以下的剂量对胎儿无致畸作用 不会造成出血倾向,免疫抑制剂,泼尼松 国内常用剂量：2.5mg10mg/日 国外常用剂量：20mg30mg /日 疗程 孕前3个月或确定妊娠开始 过危险期或孕3个月停，亦有整个孕期连续使用 疗效尚不能确定,糖皮质激素,202名反复流产患者 随机分为阿司匹林组和泼尼松组,有各种抗体问题 抗核抗体 抗DNA抗体 抗淋巴细胞抗体 抗心磷脂抗体 狼疮抗凝物,(P0.05),Regan, L, Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000,尽管糖皮质激素有抗炎和 免疫抑制的作用， 但在预防反复流产方面， 尚未见到明确的作用,免疫治疗,同种免疫型 自身免疫型 特殊类型,主动免疫治疗,免疫原采用丈夫或健康无关第三个体淋巴细胞 每疗程包括2次，每次免疫剂量为2010630106个淋巴细胞，每次免疫间隔时间3周 孕前及孕后各一疗程,免疫治疗的系统分析,20项高质量临床研究的系统分析显示，与对照组相比行免疫治疗组的活产率无明显提高,Porter, TF. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2006,3项RCT研究和2项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较 特别针对IVF后流产的患者 参加者共373名 静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照组相比活产率明显提高,Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006,免疫治疗的系统分析,各研究间差异大 免疫治疗制剂不同 治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后） 剂量不同 患者的免疫异常类型不同 有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗 国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究 研究组中多无绒毛染色体检查 大多采用联合治疗,免疫治疗相关研究的问题,因此，免疫治疗的 确切方法和效果尚不明确,联合治疗（标准治疗、鸡尾酒疗法）,(P = 0.04),Tempfer, CB. Fertil Steril 2006,不明原因RPL治疗,阿司匹林75100mg/日 泼尼松2.5mg10mg/日 叶酸1mg/日或复合维生素微量元素1/日 三个月后试妊娠 BBT升高5日后地屈孕酮10mg每