..双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用 南宁 ()

双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用,广西医科大学附属肿瘤医院化疗五科 谢伟敏 2012-12-01 南宁 ,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,双膦酸盐的分类,第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐 利塞膦酸、唑来膦酸,Martin TJ,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr，2000;23:1302,一至三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较,Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51,高钙血症小鼠体内相对抑制强度,体外相对抑制强度,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,唑来膦酸,伊班膦酸盐,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,唑来膦酸抑制骨吸收的活性是： 氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍,羟乙二膦酸盐,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,7,抗肿瘤治疗相关性骨丢失,正常男性,绝经早的女性,绝经晚的女性,接受AI治疗的绝经后女性,睾丸去势治疗（ADT）,GnRH + AI治疗,化疗引起的卵巢功能衰竭,骨髓移植,1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311.7. P. Hadji,et al. Cancer Treatment Reviews,2012,38:798806.8. Burstein HJ,et al. J Clin Oncol 2010; 28:3784-96.,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,唑来膦酸预防接受AI治疗的绝经后 乳腺癌患者骨丢失的临床研究,FAST系列研究: 唑来膦酸预防绝经后乳腺癌患者在AI治疗后的骨丢失的疗效和安全性,ZO-FAST 试验设计,A 每天补充钙(1000-1200 mg)和维生素D (400-800 IU). B 如果出现以下情况之一: T score 2, 任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗,主要研究终点: 12个月时骨密度 (BMD) 次要研究终点: 36个月和60个月时BMD，疾病复发情况，骨折情况，安全性,ZO-FAST: 患者基线特征 （所有随机患者）,Abbreviations: BMI, Body Mass Index; D-ZOL, delayed zoledronic acid; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IM-ZOL, immediate zoledronic acid.,12,主要研究终点腰椎骨密度变化情况,Abbreviations: BMD, bone mineral density; LS, lumbar spine; ZOL, zoledronic acid.,13,6,4,2,0,2,4,6,初始ZOL,延迟ZOL,12 个月,24个月,36 个月,48 个月,60 个月,264,264,290,294,313,311,339,343,360,369,D,5.9%,D,8.2%,D,8.8%,D,9.2%,D,10.0%,腰椎骨密度变化 (L2-L4) BMD, %,各项 P 0.0001,次要研究终点: DFS及其分层分析,a Cox regression analyses. b Defined as chemotherapy- or ovarian suppression-induced premature menopause. c Defined as naturally occurring menopause prior to study entry.,14,次要研究终点: OS及其分层分析,15,a Cox regression analyses. b Defined as chemotherapy- or ovarian suppression-induced premature menopause. c Defined as naturally occurring menopause prior to study entry.,延迟治疗组使用ZOL后对患者DFS的影响,16,Abbreviations: BMD, bone mineral density; CI, confidence interval; DFS, disease-free survival; DZOL, delayed ZOL; ZOL, zoledronic acid.,ZO-FAST研究：结论,60个月随访数据证实唑来膦酸初始使用可有效增加患者骨密度； 与延迟组相比，初始使用唑来膦酸可有效降低DFS事件发生风险( 34%)。,17,唑来膦酸预防卵巢药物去势的乳腺癌患者 骨丢失的临床研究,ABCSG-12研究的设计,目的：观察经过药物完全抑制卵巢功能后(激素水平达到绝经后水平)， 在他莫昔芬或阿那曲唑的基础上，加用唑来膦酸能否显著改善DFS和OS。,ABCSG-12研究: 患者基线特征,20,ABCSG-12：停药2年后仍可提高BMD,Adapted from Gnant MF, et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849.,中位随访84个月时的复发事件,中位随访84个月时 DFS分析,不同肿瘤分期患者DFS,不同淋巴结状态患者DFS,不同年龄分层患者DFS,不同内分泌治疗方案患者DFS,DFS事件亚组分析,ABCSG-12： OS分析,ABCSG-12研究小结,在持续唑来膦酸辅助治疗3年，可显著改善DFS；在停止唑来膦酸治疗后4-5年，仍能观察到DFS事件发生风险下降29%，死亡风险下降39%。 LN(+)、T分期晚、年龄40岁、使用AI的患者更可能获益,唑来膦酸预防绝经后乳腺癌患者 骨丢失的临床研究,AZURE：ZOL辅助治疗试验,研究终点： 主要终点：无病生存 (DFS) 其他：无浸润性疾病生存(IDFS)、骨转移/远处转移时间、SREs、OS,标准治疗: 化疗 内分泌治疗;. 缩写: BC, 乳腺癌; ER,雌二醇受体; IDFS, invasive 无病生存率; IV, 静脉内; mets, 转移; R, 随机; SREs, 骨骼相关事件; ZOL,唑来膦酸. Coleman RE, et al. Br J Cancer. 2010;102(7):1099-1105.,标准治疗,标准治疗 + ZOL静脉内4mg 6 剂 (每3-4周) 8 剂 (每3个月) 5 剂 (每6个月),n = 3360 乳腺癌分期 II/III 分层： N+/N T 期 ER状态 系统的辅助治疗 绝经前-/绝经后,治疗持续时间：5年,R,随访; 无进一步 ZOL治疗; 另外的5年再发和生存期,主要结果:总体患者的DFS和OS,缩写: CI, 置信区间; CTRL, 对照; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; OS, 总体生存率; ZOL, 唑来膦酸. Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.,绝经后亚组(绝经或60ys)分层分析,缩写: CI, 置信区间; CTRL, 对照; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; OS, 总体生存率; ZOL, 唑来膦酸. Reprinted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.,次要结果:骨变化,3360例患者中 ，共152例（4.5%）患者出现175次骨折事件 ZOL与对照组相比，减少骨折发生率 ZOL可减少DFS事件出现2年后的骨折发生率 与对照组相比，ZOL组患者髋关节骨密度和腰椎骨密度正常的患者较多： 髋关节: 84%vs70%；腰椎:77%vs 54% 对40例患者进行定量骨代谢扫面检查，计算骨骼血浆99mTc 清除率来反映骨重塑速率，发现ZOL对于骨代谢具有抑制作用,35,ZO-FAST,ABCSG-12及AZURE: 绝经患者亚组的DFS比较,1. Data from Coleman RE, et al. N Engl J Med. 2011;365(15):1396-1405; 2. Data from Gnant M, et al. Lancet Oncol. 2011;12(7):631-641.,36,不良反应: 下颌骨坏死,ZO-FAST (N = 1065; 5年随访) 确诊3例(0.56%) 其他辅助ZOL研究 Z-FAST (N = 601; 5年随访)1 无确诊病例 E-ZO-FAST (N = 527; 3年随访)2 确诊1例 (0.19%) ABCSG-12 (N = 1803; 超过5年随访)3 无确诊病例 AZURE (N = 3360; 5年随访)4 确诊17例 (1.1%),37,1. Brufsky A, et al. SABCS 2009. Abstract 4083; 2. Llombart A, et al. ASCO-BC 2009. Abstract 213; 3. Gnant M, et al. ASCO 2011. Abstract 520; 4. Coleman RE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1396-1405.,双膦酸盐减少乳腺癌患者SREs的荟萃分析,1. Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:1-38. 2. Yan T,et al. Eur J Cancer.2012 Jan;48(2):187-95 ;3. Wong MH,et al. Cochrane Database Syst Rev.2012 Feb 15;2:CD003474,双膦酸盐相关研究结论,ZO-FAST、ABCSG-12和AZURE证实使用唑来膦酸辅助治疗可有效增加乳腺癌患者骨密度，降低SREs风险。 使用唑来膦酸可有效降低DFS事件发生风险，但对患者生存期无影响。 下颌骨坏死发生率低，但仍需注意监测，最好先进行牙科检查，并补充钙和维生素D。,39,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,2011年ASCO治疗指南：有骨转移的晚期乳腺癌,推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg,15min,infusion)或帕米膦酸(90 mg,2hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降,/cgi/doi/10.1200/JCO.2010.32.5209,2012年NCCN治疗指南：有骨转移的晚期乳腺癌,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,骨相关事件,骨相关事件（skeletal related event, SRE） 由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括： 病理性骨折； 椎体骨折或压迫 为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗； 由于治疗骨转移而进行的骨手术 高钙血症,手术,化疗,内分泌治疗,化疗、放疗,放疗,死亡,确诊为恶性肿瘤,出现骨转移,出现骨痛,化疗,骨痛缓解,内分泌治疗,内分泌治疗,骨痛再次出现,双膦酸盐-长期持续使用,骨痛缓解,早期治疗,止痛治疗,放疗,维持治疗,双膦酸盐仅是治疗SREs的其中一个环节。,思考,绝经后乳腺癌患者可以从双膦酸盐的辅助治疗中获益，未绝经的患者呢？ 在晚期病例中，双膦酸盐的使用时间推荐为2年，早期病例中，最佳使用时间如何？ 指南中，双膦酸盐的使用仍仅列为姑息性，你如何向患者推荐双膦酸盐辅助治疗？,Thank you !,后面内容直接删除就行 资料