肝癌的诊断与治疗.ppt

2.肝炎病毒 研究显示慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者与肝 细胞癌（HCC）发生率增高有密切关系，从HBV感 染到HCC发生的平均时间约为52年，与之相比，从 丙型肝炎病毒（HCV）感染到HCC发生的平均时间 为62年，而输血引起的HCV约为4050年。HCV相 关HCC常伴有肝硬化，而HBV相关HCC仅一半有肝 硬化，其余为慢性活动性肝炎。6080的HCC 被证实有慢性活动性肝炎。 3.其它 与HCC相关的因素 （1）血色病，（2）Wilson病，（3）抗胰蛋白 酶缺乏等。 研究显示，超声检查比反复测定AFP敏感，对诊 断高危人群的小HCC尤为敏感。 超声可以显示直径为2cm以上的肿瘤，对早期诊 断有定位价值，对AFP阴性病例，B超检查尤为重 要。 通过彩色多普勒超声成像（DCFI），可以分 析测量进出肿瘤的血流量，判断病灶的供血情况 ，有助于肝脏其它占位病变的鉴别诊断，如肝血 管瘤、肝内局限性脂肪堆积、肝脓肿、肝硬化结 节、炎性假瘤及肝包虫病等。 MRI检查无电力辐射，特别适合探测肝内病变， 对于鉴别肝血管瘤有较大价值。 目前应用较多的肝脏特异性MRI对比剂为肝阳性 对比剂（MnDPDP）和另一类网状内皮系统对比 剂（SIPO）明显提高了肝内小的恶性肿瘤的检出 率，尤其是5mm左右的小结节。 应强调的是在常规肝脏CT及MRI检查中，除平扫 外，还应包括强化扫描，缺乏强化扫描的肝脏检 查是不完善的检查。 选择性腹腔动脉造影和肝动脉造影能显示直径 在1cm以上的癌结节，阳性率达87，结合AFP， 常用于诊断小肝癌。一般在超声显像、CT或MRI检 查不满意时进行此项检查。多结合肝动脉栓塞化 疗同时使用。数字减影肝动脉造影（DSA）可清楚 显示直径1.5cm的小肝癌 2. AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖 系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两种影像 学检查具有肝癌特征的占位性病变者；或有两种 肝癌标志物（AP、GT、AFP、AFU等）阳性 及一种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者 。 1979年日本学者Yamada et al报告了经肝动脉 注入碘油栓塞治疗肝癌，开创了介入治疗的新纪 元。经动脉导管灌注化疗和栓塞治疗是介入放射 学应用最广泛的方法，对肝癌很有疗效，可明显 提高患者的3年生存率，已成为肝癌非手术治疗中 的首选方法。 常用的药物有ADM、DDP、MMC、5-FU。 动脉栓塞的最初含义是模仿外科结扎动脉，从 而引起肿瘤内缺血，通过改变细胞表面的泵来增 加药物穿透，进而提高有效率。 但最新研究显示，肿瘤缺血可能的危害大于疗 效，因为可通过上调血管内皮生长因子刺激血管 生成、肿瘤浸润、肿瘤代谢和阻碍肿瘤细胞凋亡 ，传统的动脉栓塞已让位于长期的动脉开放。 经动脉注入含有药物的微粒，如含有阿霉素的 Polyvirryl alcohol,可缓慢释放阿霉素，在局部 浓度高，可长达14天。动物研究已证实了上述发 现，药物动力学显示药物在血浆中不存在，结果 还有待进一步证实。 经皮射频电凝治疗（RF） 是工作状态电极的非 绝缘部分的交流电进入组织，造成粒子振荡而摩 擦产热，利用高温来凝固破坏组织。1993年Rossi 首选在动物试验的基础上报道了超声引导下治疗 肝癌。局部温度可达近100左右，电极由单针、 双针到目前的十针,极束放射针群可使一次凝固坏 死区直径达35cm. 4cm左右的病灶RFA的疗效优于PEI，且总存活率 和无癌率均高于PEI，已逐渐取代后者。一项研究 显示，小于5cm的孤立性病灶外科手术与经腹腔镜 RFA的4年生存率无明显差别，但复发率高于外科 手术。 由于肝癌组织含水量丰富，肿瘤血管形态异常， 呈现抱团状、扭曲状，血管交换能力差等特点， 易吸收微波产热，并在极短的时间产生65100 的局部高温，使肿瘤组织凝固性坏死，达到原位 灭活或局部根治的目的，另外还可刺激机体细胞 免疫功能增强。微波治疗仪频率多为2450MHZ, 连续可调低输出功率，最高输出功率80200W。 可在体外、术中及与腔镜联合使用。 3cm以下的肿块效果较好，2cm左右的病灶CR达 100，但6月随访局部复发率较高。疗效与RFA相 同，1、2、3、4、5年生存率分别是93、82、 73、66和57。 高强度聚焦超声波是应用亚电晶体持续放射超声 波，同时利用超声可视性、可聚性、方向性原理 将超声波（1001000W/cm2,甚至1000 W/cm2） 聚焦在0.51.0cm范围内，于10秒内产能100 1000 W/cm2，甚至更高，使靶区温度瞬间达60 100,致靶区组织发生凝固性坏死。 常用的化疗药物有MMC、5-FU、ADM、DDP、L-OHP 等，但全身化疗一般疗效较差，有效率低于10 30；有报告单药吉西他滨（健择）有一定疗效 。 偶尔，小部分未能切除的肝癌对联合化疗有很好 的疗效，从而可手术切除；然而的处于临界肝功 能状态的肝功能影响较大。迄今为之无证据显示 与对照组相比可延长生存期，联合化疗主要用于 经动脉给药。 有报告肝癌减瘤术后辅助化疗与不手术只行 TACE相比，两者的5年生存率分别是48.7和17.1 。其机理是肝癌切除术后，残留的肿瘤细胞由原 来的Go期进入增殖期，对化疗的敏感性提高；加 之术后肿瘤负荷减少，化疗相对比较容易缓解， 治疗指数得以提高。 研究显示对残癌高危的病人（肿瘤直径5cm， 多结节或有血管侵犯），辅助性动脉栓塞化疗可 延长病人的生存期，辅助性动脉栓塞化疗组与对 照组的1、3、5年生存率分别是86.67、61.28 、44.36和69.95、49.86、37.40，生存 曲线有显著差别（P=0.0216）。 然而对低危病人，辅助性动脉栓塞化疗组与对 照组的1、3、5年生存率分别是97.39、70.37 、50.85和93.48、75.85、62.39，生存 曲线无显著差别（P=0.3956）。 任何治疗方法仅仅是治疗过程中的一个环节， 合理的选择是提高疗效的关键。 治疗方案的选择取决于下列因素：不同的病 期；肝功能的代偿能力和肝硬化的程度；肿 瘤的大小、生长部位、分布情况、浸润范围； 门静脉、腔静脉、胆管内有无癌栓；病人的全 身状况。在考虑上述因素的基础上，一般先将肝 癌可切除和不可切除两类，分别进行外科综合治 疗和非外科综合治疗。 设计： 国际、多中心、非对照的期临床试验； 参加的中心来自保加利亚, 法国, 意大利, 以色列 和美国 目的： 评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、 安全性、 药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。 入组标准： 不能手术的 HCC患者,没有进行过系统化疗； ECOG评分为0或1级； Child-Pugh肝功能分级：A级或B级； 血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓 度异常。 2002 年8月至2003年6月,共入组147例，137例 可以评价； 其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年 龄2886岁 (平均69岁)； 肝功能分级Child-Pugh A 98例（72%）,Child- Pugh B 38例（28%），不明1例（1%）； 肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %）， Hepatitis C 有66例（48%）； TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%），IV 期91例（66 %）； AFP 阳性104例（76 %），阴性 33例（ 24 %）。 治疗方案： Sorafenib 400mg po Bid 4 weeks 为1个周期, 根据WHO标准，每2个周期进行评价; 同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免 疫组化法检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记 分析； 平均服药时期为3.4个月(0 7.4个月), 平均周 期为4个(19个),72% 的病例(92/128)接受6个 周期； 132例中断服药, 79例是因为疾病进展，27例是 因为药物不良反应，11例因为死亡；有12例直到 2004年5月16日仍然服药。 按WHO标准的疾病反应率 (研究者评价)： 部分缓解(50%, PR): 8(5.8%) 少部分缓解 (25 to 50%, MR): 6(4.4%) 疾病稳定(SD, 16weeks): 50(36.5%) 疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2% 其他有效性指标： 疾病进展时间(TTP)： 4.2月 中位总生存期(mOS)： 9.2月 既往文献表明HCC患者的mOS 仅为90 天。 与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%), 皮肤反应 (47%) 和全身反应 (疲乏29.9%)；3度 不良反应有疲乏 (9.5%), 腹泻 (8.0%), 手足综 合症 (5.1%)。 137 例患者中，有67例死亡： 与研究药Sorafenib无关； 主要因为疾病进展或肝功能衰竭； 60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1 例死于内脏出血。 结论 索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活 性； 索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反 应相对少见，无药物相关死亡事件发生； 对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件 ，有待进一步研究； 结论 TTP评价、肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应 之间呈显著相关性； 基因表达谱数据，可以用于进一步评价的期临 床试验中； 这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随 机期临床试验提供支持。 2007年2月12日,拜耳医药有限公司和Onyx制药公司 联合发布了SHARP研究的初步结果。 这项纳入602例患者的期双盲随机安慰剂对照 研究结果表明,与安慰剂相比,索拉非尼可显著延 长晚期肝细胞癌或原发性肝癌患者的总体生存期, 且两组患者严重不良反应发生率无显著差异。为 此,负责数据监测的数据管理中心(DMC)建议提前 终止该试验,鉴于此,拜耳公司及Onyx公司将终止 研究,并让所有安慰剂组患者开始接受索拉非尼治 疗。 其他靶向治疗药物在晚期肝细胞癌治疗中的探索 抗血管内皮生长因子受体药物 贝伐单抗单药 （24