课件：从循证医学角度谈乳癌化疗价值.ppt

从循证医学角度谈化疗价值, 大量肿瘤学资料免费下载,近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降,Peto 等 Lancet 2009 Berry 等 NEJM 2005,70 60 5-0 40 3-0 20 10 0,70 60 5-0 40 3-0 20 10 0,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,UK,Adj CTX,Adj HT,Screening,USA,数据来源：WHO英美人群死亡率评估,*7个5-年组的平均年死亡率,预测死亡率的趋势 钼钯筛查和辅助治疗的价值,Berry et al. N Engl J Med. 2005;353:1784-1792 (C).,现代分子肿瘤学发展 到分类治疗时代 化疗应有的作用和地位 ?,不同类型乳癌 不同的治疗模式,Negative,阳性,ER / PgR,HER-2,Negative,Positive,化 疗,Hormone Non-responsive,内分泌治疗,分子靶向治疗,我们不应该忘记光环背后的英雄化疗药物, 大量肿瘤学资料免费下载,规范化的辅助化疗方案,在循证医学时代 倡导个体化治疗,循证医学定义： “谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的经济承受能力和意愿，将这三者完美结合，做出治疗决策。” Prof David Sackett ( 循证医学之父 ）,CMF方案中位随访28.5年的结果 左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比 0.71；95CI 0.56-0.91; P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）,0,0.5,1.0,1.5,Entry Age and Nodal Status,40-49 yrs,50-59 yrs,60-69 yrs,70+ yrs,Total,Allocated Polychemo,Allocated Control,Events/Women,Log Rank O-E,Variance of O-E,Ratio of Annual Event Rates Polychemo:Control,Polychemo Events,784/2480 (31.6%),1843/4880 (37.8%),1812/4886 (37.1%),158/570 (27.7%),4973/13776 (36.1%),Heterogeneity between 5 categories: 2 = 25.4; P = .00004,4,954/2391 (39.9%),2220/5143 (43.2%),2063/4967 (41.5%),209/610 (34.3%),5909/14019 (42.1%),-150.4,-196.8,-125.3,-8.6,-567.3,367.8,770.6,733.4,56.3,2095.2, 40 yrs,376/960 (39.2%),463/908 (51.0%),-86.2,167.0,40% (SE 6),34% (SE 4),23% (SE 3),16% (SE 3),14% (SE 12),23.7% (SE 1.9) reduction 2P .00001,Polychemo Better,Polychemo Worse,Treatment effect 2P .00001,2.0,99% or 95% Cl,Polychemotherapy vs No Polychemotherapy: Recurrences,EBCTCG. Lancet. 2005;365:1687-1717.,First-Line Second-Line 阿霉素 35-50%1 25-30%1 表阿霉素 52-68% 28% 紫杉醇 29-63%1 19-57% 多西紫杉 47-65%1 39-58% 卡培他滨 25%1 20-27%1 吉西他滨 23-37%1 13-41%1 诺维本 40-44%1 17-36%,1Esteva F et al, Oncologist 2001 (6): 133-146,单药治疗MBC有效率,乳腺癌术后辅助化疗,乳腺癌术后辅助化疗历史,CMF 以蒽环为主的联合化疗方案 以蒽环联合紫杉的化疗方案 化疗联合靶向,NSABP B-15 ACx4 比较 CMFx6,1400 淋巴结阳性乳腺癌妇女 3年DFS无差异 (62% vs 63%) 3年OS无差异 (83% vs 82%) 毒副作用表现不同,Fisher et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496,Anthracycline-based,多柔比星 表柔比星,表柔比星和多柔比星,表柔比星,多柔比星,表阿霉素与阿霉素 结构不同,毒性相似时 阿霉素 : 表阿霉素剂量比,血液学 1:1.2 非血液学 1:1.5 心脏毒性 1:1.8,Launchbury et al. Cancer Treat Rev, 1993; 19:197-228.,Node-positive, pre- and perimenopausal patients with lumpectomy or mastectomy from 1985-1993 (N = 710),C 75 mg/m2 PO QD Days 1-14 E 60 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 500 mg/m2 IV Days 1 and 8 every 4 weeks x 6*,C 100 mg/m2 PO QD Days 1-14 M 40 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 600 mg/m2 IV Days 1 and 8 every 4 weeks x 6,*Plus prophylactic antibiotics.,NCIC CTG MA.5 Trial,Levine MN, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2651-2653.,MA.5 Trial: 5-Year DFS and OS,蒽环类 vs. CMF,+ 统计学差异 (p0.05),相似治疗强度下： 蒽环类为主的化疗 vs CMF为主的化疗,复发率,乳腺癌致死率,复发率,乳腺癌致死率,50 40 30 20 10 0,50 40 30 20 10 0,0 5 10 years,0 5 10 years,% SE,% SE,10年数据为 4.7% (SE 1.3) Logrank 2p=0.00001,10年数据为4.5% (SE 1.1) Logrank 2p=0.00004,25.9,21.9,CMF 36.5%,31.8% Anthr.,CMF 27.0%,22.4% Anthr.,15.9,12.5,蒽环类 CMF 无化疗,NIH 共识申明 2000,“与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”,EBCTCG: 15年死亡率,EBCTCG, Lancet 2005;365,1687,死亡 / 妇女,Anthracycline CMF Anthracycline / CMF,年死亡率比,总结,与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总生存 根据超过15000例患者15年的随访资料，该数据可靠性强 蒽环类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标准剂量和疗程是获益的关键因素之一,Paclitaxel,Pacific Yew tree,Yew bark in 1967,semi-synthetic analogue,Ushering in a New Era: The Taxanes,1. Henderson IC, et al J Clin Oncol. 2003;21:976-983. 2. Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439. 3. Roche H, et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671. 4. Martin M, et al. N Eng J Med. 2005;352:2302-2313.,含紫杉烷类化疗方案疗效汇总,ECOG 试验 (E2197),对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅助治疗的III期研究 AT (多柔比星/泰索帝) vs. AC (多柔比星/环磷酰胺) 研究设计:,Percent,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Months,0,12,24,36,48,60,72,阿霉素/多西他赛,阿霉素/环磷酰胺,1444,213,1441,219,N,Events,87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),4-Yr %,(S.E.),E2197：Disease-Free Survival,TACT入组情况： 12月1日至6月3日间，104个试验中心的4162例女性随机化,入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌,随 机 化,对照组：N=2089,由各中心选择对照组方案,FEC:,E-CMF:,FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk8,表柔比星： 100 mg/m2 q3wk4,CMF：经典的Bonadonna方案 或 经典IV方案4,试验组：N=2073,所有中心统一方案,FEC-T:,FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk4,多烯紫杉醇： 100 mg/m2 q3wk4,或,Ellis Lancet May 2009,TACT研究显示： 标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益,根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值的获益,由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。CALGB 9344 试验中一项针对1,322例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于ER 阴性或HER2 阳性肿瘤患者，而ER 阳性/HER2 阴性表型这一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。,ER：雌激素受体；HER22：人表皮生长因子受体2. 比较4个ER/HER2状态亚组的HR异质性检验P=0.03,MA 21研究方案,分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10) 外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性） *加抗生素预防 *加集落刺激因子和EPO支持,结果：无复发生存率RFS,CEF 701 451 125 EC-T 701 441 101 AC-T 702 405 113,德国ADEBAR:研究设计,Janni WJ et al. 2009 SABCS Abstract. 604,德国ADEBAR结果：DFS,CNCCN指南更新要点,PACS 04:研究设计,Roche H et al. 2009 SABCS Abstract. 602,PACS 04:结果,DFS,OS,化疗的剂量,剂量 “标准剂量”要优于“低剂量” CALGB 8541，其他（CAF，CEF，EC） Wood W.C., et al. NEJM. 330:1253-9,1994 “高剂量”并不优于“标准剂量” 阿霉素 Henderson I.C., er al. JCO. 21:976-83, 2003 环磷酰胺 Fisher B., et al. JCO. 17:3374-88, 1999, Fisher B., et al. JCO. 15:1858-1869, 1997,FASG 05, France 1990-1993,565 pts Menopausal: both LN: positive Hormone: both,Journal of Clinical Oncology 2005;23:2686-2693,FEC50 x 6,F: 500mg/m2, D1 E: 50/100mg/m2, D1 C: 600mg/m2, D1 q3w,FEC100 x 6,DFS,OS,P=0.036,P=0.038,10-yr follow-up,药物，剂量，方案,总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷酰胺似乎比以上药物单独用时更为有效 存在量效曲线，避免过大过低 联合还是序贯服用以上药物仍然存在争议-或许并没有多大差别 紫杉醇类药物以及别的除多西紫杉醇之外的药物显示出密集化疗优势 疗程数合理,化学治疗：纵横字谜,A,TAC,EC -T,CMF,CEF,C,A,Roy Herbst， MD,化学治疗的优化,化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？ 病理学预后判断(TNM) 还是 治疗获益的生物学预测 还是 两者兼而有之,化疗的个体化治疗,ER HER-2 增殖情况,ER阴性,ER阳性,CAF剂量递增 DFS CALGB 8541,AC后加紫杉醇 DFS CALGB 9344,密集疗法 vs. q3wks DFS CALGB 9741,RR=0.90 P=0.44,RR=0.77 P=0.05,RR=0.75 P=0.001,RR=0.64 P=0.002,RR=0.86 P=0.35,RR=0.88 P=0.13,Yrs:0 5 10 15 20,n:550 311 237 145 2,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,Low CAF,High CAF,Mod CAF,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,Yrs:0 5 10 15 20,n:1281 706 55,Yrs:0 5 10 15 20,n:472 348 252 122 1,Yrs:0 5 10 15 20,n:1784 1261 84 2,Low Paclitaxol,Paclitaxel,Low CAF,High CAF,Mod CAF,Low Paclitaxol,Paclitaxel,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,Yrs:0 5 10 15 20,n:697 392,Yrs:0 5 10 15 20,n:1187 837,q3wk,q2wk,q3wk,q2wk,化疗的个体化治疗,ER HER-2：紫杉类 增殖情况,CALGB 9344 ER和HER2对紫杉醇效益的影响 无病生存率,ER阳性,n=1322,Hayes D.E., et al. N Engl J Med, 357: 1496-506, 2007,HER2阴性,HER2阳性,ER阴性,n=144 (11%),n=79 (6%),n=703 (53%),n=390 (29%),100 80 60 40 20 0,0 3 6 9 12,年,P=0.002,紫杉醇组,非紫杉醇组,100 80 60 40 20 0,0 3 6 9 12,年,100 80 60 40 20 0,0 3 6 9 12,年,100 80 60 40 20 0,0 3 6 9 12,年,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,P=0.71,P=0.001,P=0.058,总结：药物的选择,目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗 ER，HER2，增殖或许能用于预测任意一种化疗方案的治疗效果，而并非只针对某种药物,BCIRG 001研究 FAC vs. TAC,Martin M, et al. NEJM 2005.,Martin M, et al. NEJM 2005.,TAC的DFS显著长于FAC,ER+/HER2-患者中， TAC与FAC的DFS相似 (TAC无获益),Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009.,Barrett-Lee et al. SABCS 07,TACT荟萃分析证实：ER+/HER2-患者 可能无法从紫杉类辅助化疗获益,比较,4AT 4AC 4AC-4T TCarb 4TCtx 6FE(A)C 6TAC 8FEC 4FEC-4T FE120C,58,EBCTCG荟萃分析 2005-06 乳腺癌死亡率,10,0,0,0,50,0,40,30,20,死亡率 (%/年: 无复发妇女的总死亡率)和logrank分析,蒽环类 31.0%,