课件：解热镇痛抗炎药(12).ppt

第二十章 解热镇痛抗炎药,Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAID,内容提要,1.解热镇痛药的药理作用、作用机制及常见不良反应 (1)解热镇痛药的药理作用 (2)作用机制 (3)常见不良反应 2.非选择性环氧酶抑制药 包括水杨酸类、苯胺类 、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类 、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等,内容提要,3.选择性环氧酶-2抑制药 包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。 4.抗痛风药 痛风药物按药理作用分为以下几类： (1）抑制尿酸合成的药物如别嘌醇； (2）增加尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等； (3）抑制白细胞游走进入关节的药物如秋水仙碱等; (4）一般的解热镇痛抗炎药物如NSAIDs等。,教学基本要求,学习目标 1.掌握：解热镇痛抗炎药的共性，掌握阿司匹林的药理作用、临床应用、不良反应及药物相互作用 2. 熟悉：解热镇痛抗炎药的分类和各代表药物，熟悉对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用、不良反应 3.了解：其他解热镇痛抗炎药的作用特点、临床应用及不良反应,解热镇痛抗炎药 (NSAIDS) 【定义】 是一类具有解热、镇痛作用，且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDS。,共同的药理作用 NSAIDS作用机制：抑制体内环氧化酶（环加氧酶，PG合成酶，COX),阻止PG合成挥发解热、镇痛、抗炎作用。,第一节 概 述,解热镇痛药的化构不同，但药理作用、作用机制及常见不良反应相似,一、共同药理作用 1. 解热作用,【发热】 当外热原(病原微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白三烯）作用于下丘脑前部PG合成与释放刺激体温调节中枢调定点上移体温。,图：解热镇痛药的解热机制,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。 对小儿、年老体弱慎防虚脱。,【发热】 当外热原(病原微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白三烯、脂氧素、羟基环氧素）作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢调定点上移体温。,作用机制：抑制中枢环氧化酶(COX),阻止PG的合成从而发挥解热作用。 其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。,【特点】 1.降低发热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低发热和正常体温。 2.作用部位：在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。,解热镇痛药与氯丙嗪的解热特点区别:,解热镇痛药: 1.不受环境影响。 2.使发热病人T降低至正常，而对正常人T无影响。 3.抑制环氧化酶(COX)，阻止PG合成，从而使T调定点下移至正常（散热增加）。,氯丙嗪: 1.降温作用受环境温度影响，环境温度越低，降温效果越明显。 2.在物理降温配合下，可使正常人T和病理性T降低至34。 C以下 3. 阻断DA受体，抑制下丘脑T调节中枢，可使散热增加，产热减少。,【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛疗效佳， 2.对内脏绞痛、创伤性剧痛无效。 3.镇痛时不产生欣快感，无耐受性、无呼吸抑制。 4.作用机制：抑制炎症部位PG合成。减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。 5.作用部位:在外周。,2.镇痛作用,镇痛药与解热镇痛药镇痛作用特点比较,2.痛的产生及镇痛作用,大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，用药后能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。,3.抗炎作用,炎症时释放PG、组胺、BK、5-HT，慢反应物质A（SRS-A）、白三烯等炎症介质，这些介质相互作用共同引起血管舒张、毛细血管通透增加、炎性渗出增多，导致局部红、肿、热、痛等一系列炎症反应。,【机制】本类药物通过抑制环氧化酶（COX）抑制PG合成，产生抗炎、抗风湿作用。 PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。 1.对风湿性关节炎、类风湿性关节炎具有良好的对症治疗作用； 2.对急性风湿性关节炎有明显的退热、止痛、抗炎、消肿效果，但无病因治疗作用，不能根治，只能延缓和减轻器质性损害的发生。,4.其他 （1）防治血栓形成 NSAIDs可抑制COX,减少血栓素 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。 （2）抗肿瘤作用 对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。 抑制PGs的合成， 激活半胱氨酸天冬蛋白激酶（胱冬肽酶，aspase-3和caspase-9），诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。,（3）预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。 抑制环氧化酶（COX）抑制PG合成； 清除过量的氧自由基，抑制组织损伤。,近年来发现COX有两种同工酶，简称COX-1与COX-2，两者为同分异构体。 COX-1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。 COX-2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。 目前认为NSAIDS抑制COX-1是引起不良反应的毒理学基础，抑制COX-2是NSAIDS是挥发药理效应的基础,解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX2，使PG合成减少有关。,二、解热镇痛抗炎药作用机制,二、解热镇痛抗炎药作用机制 NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。 NSAIDS既可抑制COX的活性，又可清除过量的氧自由基从而抑制组织损伤。阿司匹林已证明具有抑制转录因子表达，从而抑制炎症介质基因转录。,膜磷脂的代谢途径,NSAIDs对COX的选择性作用,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的机制： 1、对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大； 2、对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,三、常见不良反应包括 1. 胃肠道反应； 2. 过敏反应； 3. 肝损害； 4. 肾损害； 5. 心血管系统反应； 6. 血液系统反应 7. CNS反应等。,防治或降低NSAHID不良反应的发生： （1）寻找安全有效的NSAHID； （2）研制NSAHID新型制剂，如NO-aspirin具有良好的抗炎、抗血栓作用， 将成为治疗风湿性、类风湿性关节炎的理想药物,第二节 非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类 二、苯胺类 三、吡唑酮类 四、有机酸类 （一）吲哚类 （二）芳基乙酸类 （三）芳基丙酸类 （四）烯醇酸类 （五）烷酮类 （六）异丁芬酸类,阿斯匹林(乙酰水扬酸,Aspirin),（一）水杨酸类,【体内过程】,1. PO易吸收，其吸收率和溶解度及胃肠pH有关。 很快被胃肠粘膜、血浆、RBC及组织中的酯酶水解成水杨酸，asipirin的血浆浓度低。吸收后以水杨酸盐形式分布于全身各组织中，与血浆蛋白结合率高达80%90%。 2. 主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，由肾排泄；,3.可通过血脑屏障及胎盘屏障； 4.尿液的pH变化对其排泄影响大。,（1）在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。 （2）在尿酸性中药物排出减少。 小剂量(1g)恒量消除（按零级动力学消除）， 大剂量水杨酸t1/2延长为1530h，血浆中游离水杨酸增高，可出现中毒症状。,【药理作用及临床应用】 1、解热、镇痛作用：解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经等。 2、抗风湿作用：aspirin抗风湿作用强, 较大剂量（34g/d）治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。用药后病人在12天内关节肿胀缓解，发热减轻,脉搏减慢，血沉降低,病人感觉全身好转。 是治疗风湿性及类风湿性关节炎首选药。,阿斯匹林（ Aspirin),3、抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量（2575mg/d或50100mg/d ）可用于预防脑血栓及心肌梗死。,【机制】 抑制环氧化酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。 主要用于防止冠脉血栓、脑血栓的形成及急性心肌梗死等。,图：阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制示意图,注意： 阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中COX（PG合成酶），使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2 是TXA2的拮抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。所以防止血栓形成宜采用小剂量（2575mg/d）。,5治疗胆道蛔虫 阿司匹林少量自胆道排出，蛔虫有“喜碱厌酸”的习性，用药后改变胆道内环境的pH值，可使虫体退出胆道，从而治疗胆道蛔虫。,4.治疗川崎病 用于小儿皮肤粘膜淋巴结综合征。,【不良反应】 1.胃肠道反应 可引起恶心、呕吐、上腹不适,大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。 引起胃肠道反应的机制: （1）口服直接刺激胃粘膜，可致上腹不适、恶心、呕吐。 （2）血药浓度高时刺激CTZ引起恶心、呕吐。 （3）较大剂量抑制PG在胃粘膜合成，致胃溃疡与胃出血。,阿斯匹林 Aspirin,防治： (1)采用饭后服； (2)同服抗酸药或选用肠溶片； (3)合用米索前列醇，可减少溃疡的发生率; (4)胃溃疡者禁用。,2.凝血障碍 延长出血时间, 对严重肝损害, 凝血酶原过低, 维生素K缺乏及血友病人可引起出血, 故这些病人应避免使用。 3. 过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PG合成有关，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。,阿斯匹林 Aspirin,4.水杨酸反应 大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。 处理：停药, 并静滴碳酸氢钠, 以促进药物排泄。 5. 瑞夷综合征。 6. 肾损害。,阿斯匹林 Aspirin,【药物相互作用】,1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝血作用，易致出血； 2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；,3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。 4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。,复方阿司匹林（Aspirin Co. APC） 本品由阿司匹林0.22g、非那西丁0.15g、咖啡因0.025g组成。 临床用于发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等。 不良反应同阿司匹林。因含非那西丁可致肾损害及肾功能衰竭，故不能长期应用。 双水杨酯 1.可用于感冒发热、头痛、术后疼痛及神经痛； 2.对急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、软组织风湿痛等均有一定疗效。,贝诺酯（扑炎痛，Benorilate） 托美丁（托麦丁，灭痛定，Tolmetin） 两药均可用于急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿痛、感冒发热、头痛、术后疼痛及神经痛等。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen， 扑热息痛、醋氨酚）,对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（损害肾脏及致高铁血红蛋白症），已不单独应用。,【特点】 1.无抗炎、抗风湿作用； 2.解热作用和阿斯匹林相似，镇痛较弱； 3.常用于感冒发热、头痛等；,4.胃肠反应较轻，凝血障碍很小； 5.过量（成人1次1015g）可致急性中毒, 肝损伤甚至肝坏死。,不良反应多: 1胃肠道反应 2钠水潴留 3过敏反应 4肝、肾损害 5甲状腺肿大和黏液性水肿,三、有机酸类抗炎药 （一）吲哚类 吲哚美辛（消炎痛 ndometacin ） 【特点】 1.为最强的COX（PG合成酶）抑制药之一，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用 2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效； 3.用于其他药物不能耐受或疗效不佳的风湿性、类风湿性关节炎的患者， 对强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热亦有效。,4.不良反应多： （1）胃肠反应， （2）CNS症状， （3）造血系统症状， （5）过敏反应。,（二）芳基乙酸类：双氯芬酸； （三）芳基丙酸类：,布洛芬（异丁苯丙酸 Ibuprofen）,【特点】,1.解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等。,2.对胃肠道刺激小，病人易耐受 3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。,（四）烯醇酸类：,吡罗昔康（炎痛喜康，Piroxicam ）,【特点】 1. 镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效； 2.用于风湿性及类风湿性关节炎，对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、痛经等亦有效。,美洛昔康（meloxicam)、氯洛昔康（lomoxicam), 两药对COX-2具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗炎作用。用于术后疼痛、坐骨神经痛、强直性脊椎炎等。,（五）烷酮类： 萘丁美酮（nabumetone） 用于治疗类风湿性关节炎，有较好的疗效。 （六）异丁芬酸类： 舒林酸（sulindan）为吲哚乙酸类 在体转内化为磺基代谢物才具有解热、镇痛、抗炎作用，其效价强度不及吲哚美辛，但不良反应较低。,七、吡唑酮类,保泰松（布他酮，phenylbutazone，butazolidin）、 羟布宗（羟保泰松，oxyphenbutazone，tandearil）、 非普拉宗（feprazone）,【特点】 1. 抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎； 2. 促进尿酸的排泄，可用于急性痛风； 3. 毒性大，不良反应多，已少用。,第三节 选择性环氧化酶-2抑制药,塞来昔布(celecoxib) 【药理作用】 具有抗炎、镇痛和解热作用。 【机制】 抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，为选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。,塞来昔布(celecoxib) 【临床应用】 1、用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗， 2、用于手术后镇痛、牙痛、痛经。 【不良反应】胃肠道反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。,罗非昔布（rofecoxib）为果糖的衍生物。有高度选择性抑制COX-2的作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。,尼美舒利（nimesulide） 是一种新型非甾体抗炎药。 1、具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而其抗炎作用强。 2、用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经等。 3、胃肠道反应少而轻微。,附： 抗痛风药,痛风药物按药理作用分为以下几类： 1.抑制尿酸合成的药物,如别嘌醇； 2.增加尿酸排泄的药物,如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等； 3.抑制白细胞游走进入关节的药物,如秋水仙碱等； 4.一般的解热镇痛抗炎药物,如NSAIDs等。,解热镇痛药小结,解热镇痛药物多， 阿司匹林数最先， 解热镇痛抗风湿， 少量防治血栓塞， 不良反应不算少， 为您扬名要记牢。 （胃肠道反应、 凝血障碍、 水杨酸反应、 过敏反应）,2009级本科口腔医学12班 药理学课间小测试 姓名 班级 学号,一、填空题（每空1分，共26分） 1弱酸性药物是从pH值 的体液向pH值 的体液被动转运。 2精神药品主要指 、 和 等。 3激动受体引起心脏 、骨骼肌血管