临床研究新进展郭晓青

ARB临床研究新进展,北京丰台医院 郭晓青,Risk of Cerebrovascular Death and Ischemic Heart Disease (IHD) by Age/Blood Pressure,floating absolute risk 95%CI Prospective Studies Collaboration Lancet 360, 1903-1913(2002),A：SBP,SBP,Risk of Death,120,140,160,180,(mmHg),Cerebrovascular Disorder,120,140,160,180,(mmHg),IHD Disorder,DBP,B：DBP,70,110,80,90,100,(mmHg),70,110,80,90,100,(mmHg),Cerebrovascular Disorder,IHD Disorder,Risk of Death,SBP (mm Hg) 120 120-129 130-139 140-159 160-179 180-209 210 DBP (mm Hg) 80 80-84 85-89 90-99 100-109 110-119 120,1.48,1.21,1.00,1.84,2.56,3.45,5.17,1.66,1.28,1.00,2.45,3.42,5.26,6.40,CHD, coronary heart disease. Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without previous myocardial infarction. Neaton JD et al. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144.,Relative risk of CHD mortality,BP and Risk of CHD Mortality,1.76,1.44,1.00,2.54,4.00,6.31,12.57,2.33,1.68,1.00,3.78,6.57,10.70,24.34,SBP (mm Hg) 120 120-129 130-139 140-159 160-179 180-209 210 DBP (mm Hg) 80 80-84 85-89 90-99 100-109 110-119 120,Relative risk of stroke mortality,Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without previous myocardial infarction. Neaton JD et al. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144.,BP and Risk of Stroke Mortality,血压每升高20/10mmHg 心血管死亡风险加倍*,*个体年龄 40-69 岁, 最低血压 BP 115/75 mm Hg. Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.,心血管 死亡 风险,收缩压/舒张压 (mm Hg),0,1,2,3,4,5,6,7,8,115/75,135/85,155/95,175/105,提示“即使正常偏高的舒张压升高 5mm Hg 从85到89 mm Hg, 也会引起靶器官的损害”,JNC VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.,任何糖尿病相关终点 24% P = .0046 糖尿病相关死亡 32% P = .019 卒中 44% P = .013 微血管病变 37% P = .0092 心衰 56% P = .0043,*Mean BP of 144/82 mmHg UKPDS Group. B Med J. 1998;317:703-13,严格的血压控制 可使相关事件危险性显著降低,2 mm Hg 的血压下降，即可使心血管疾病的风险下降达 10%,Meta-analysis of 61 prospective, observational studies 1 Million adults 12.7 Million persons-years,平均SBP下降2 mm Hg,缺血性心脏病死亡风险下降7%,中风死亡风险下降10%,SBP, systolic blood pressure; IHD, ischemic heart disease. Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.,小小改变、带来大大益处,Major CV Events (per 1000 patient yrs),Achieved DBP (mm Hg),Benefits of BP Reduction in HOT: Diabetic Cohort,P = 0.05 for trend Hansson L et al. Lancet. 1998;351:1755-1762.,85.2,83.2,81.1,抗高血压治疗药物的发展历程,1940s 1950 1957 1960s 1970s 1980s 1990s 2006 +,疗效,耐受性,血管紧张素(AT1) 受体阻滞剂(ARB),血管紧张素 II,肾素,转换酶,AT2 受体,血管紧张素原,ACE I,血管紧张素 I,循环中的 (肝脏),局部的 (组织中),非肾素途径 t-PA 组织蛋白酶 G 血管紧张素I转化酶,非-ACE 途径 糜酶 CAGE 组织蛋白酶 G,肾素-血管紧张素系统RAS系统,替代途径,AT1 受体,血管紧张素II受体阻滞剂 作用机制,ACEI,抗高血压药物治疗1年后的顺应性,ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；ARB: 血管紧张素受体拮抗剂 *和ACEI药物比P0.007 Bloom BS et al. Clin Ther. 1998;20:671-681.,38 %,43 %,50 %,58 %,64 %*,1年后的顺应性比例 (%),65 60 55 50 45 40 35,利尿剂 受体阻断剂 钙离子拮抗剂 ACEI ARB,ARB已成为ACEI后又一类新型的一线治疗药物 国外ARB的使用远高于中国的状况,ARB在高血压治疗中逐年增多,傲坦 原研奥美沙坦酯,2002年美国FDA批准上市 已在全球50多个国家或地区上市 美国：Benicar，其他国家：Olmetec 一线抗高血压治疗 20mg起始剂量即可达二位数降压 一天一次，覆盖24小时 良好的耐受性和安全性,奥美沙坦 降压方面的临床研究,傲坦与安慰剂比较,研究设计,7个随机、双盲、安慰剂对照的研究荟萃； 入组人数：2963人，其中傲坦组为2145人，安慰剂组为548人； 入选标准：18岁以上的男性或女性，诊断为原发性高血压，(SeDBP) 100 mm Hg 并115 mm Hg. 研究目的：观察612周以后， SeDBP与基线相比所发生的变化,*与安慰剂相比P 0.001; 疗程 612周.,奥美沙坦临床降压疗效 SBP和DBP均有2位数的降压幅度,Neutel JM. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):37C-43C.,四种常用ARBs 降压幅度比较研究,安慰剂,8 周,4 周,氯沙坦 50 mg,厄贝沙坦 150 mg,奥美沙坦 20 mg,缬沙坦 80 mg,评价,Oparil S et al. J Clin Hypertens. 2001;3:285-291.,四种ARBs临床降压疗效比较 研究设计,入选标准： 袖带SeDBP: 100 115 mm Hg 且 24小时ABPM日间舒张压：90 120 mmHg,四种常用ARBs临床降压幅度比较 第2周时SBP和DBP,Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291.,四种ARBs临床降压幅度比较 第8周时DBP,Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291.,四种常用ARBs单药血压控制达标率比较,Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50,奥美沙坦酯 20 mg/天,氯沙坦50 mg/天,24小时SBP/DBP比较 奥美沙坦酯 与 氯沙坦钾,SBP 收缩压, DBP 舒张压 平均基线血压: 152/94-95 mm Hg Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50,奥美沙坦酯 20 mg/天,缬沙坦80 mg/天,SBP 收缩压 , DBP 舒张压 平均基线血压: 152/94-95 mm Hg Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50,24小时SBP/DBP比较 奥美沙坦酯 与缬沙坦,奥美沙坦酯 20 mg/天,厄贝沙坦150 mg/天,SBP 收缩压, DBP 舒张压 平均基线血压: 152/94-95 mm Hg Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50,24小时SBP/DBP比较 奥美沙坦酯 与厄贝沙坦,傲坦对老年(65岁)高血压的临床研究结果,老年原发性高血压治疗52周,老年单纯收缩性高血压治疗24周,Treat-to-Goal 研究,目的: 评估奥美沙坦酯从起始剂量开始治疗轻中度高血压的达标率 (140/90 mm Hg and 130/85 mm Hg) 入选病人数：179人 入选标准： Stage 1：基线140 - 159/90 99 mm Hg Stage 2：基线160/100 mm Hg,Adapted from Neutel J, et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.,OLM: olmesartan medoxomil HCTZ: hydrochlorothiazide AMLO: amlodipine besylate Intent to treat patient population, last observation carried forward (LOCF) was applied to data analysis.,Treat-to-Goal Study 方案设计,Adapted from Neutel J, et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.,OLM 40 mg /HCTZ 25 mg + AMLO 10 mg qd,OLM 40 mg /HCTZ 25 mg + AMLO 5 mg qd,OLM 40 mg/HCTZ 25 mg qd,OLM 40 mg/HCTZ 12.5 mg qd,OLM 40 mg qd,OLM 20 mg qd,OLM: olmesartan medoxomil HCTZ: hydrochlorothiazide AMLO: amlodipine besylate Intent to treat patient population, last observation carried forward (LOCF) was applied to data analysis.,Treat-to-Goal Study 方案设计,达标率比较（ BP 140/90）,奥美沙坦 20-40 mg/d,奥美沙坦 20-40 mg/d + 利尿剂 12.5-25 mg/d,奥美沙坦 20-40 mg/d + 利尿剂12.5-25 mg/d + 氨氯地平 5-10 mg/d,达标率 (%),58.7,83.2,93.3,Adapted from Neutel J, et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.,轻中度高血压患者使用奥美沙坦以及奥美沙坦合剂的达标率 ( 130/85 mm Hg)*,OLM olmesartan; HCTZ hydrochlorothiazide. *Percent achieving goal based on 79 evaluable patients. Mean baseline BP: 150/95 mm Hg. (Stage 1 hypertensive patients) Adapted from Neutel J et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.;,OLM 20 mg/d,OLM 40 mg/d,OLM/HCTZ 40/12.5 mg/d,OLM/HCTZ 40/25 mg/d,0%,+22%,+23%,+10%,89% to goal,奥美沙坦 脏器保护方面的临床研究,MORE Multicenter Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation （第一个对于逆转动脉粥样硬化的多中心研究）,MORE研究的目的,采用颈动脉二维或三维超声探测比较给予奥美沙坦（傲坦 ） 或受体阻滞剂阿替洛尔治疗高血压伴心血管危险的患者两年 后颈总动脉内膜中层厚度(IMT) 和动脉粥样硬化斑块体积(PV) 的变化。,Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97106,MORE 研究的入选标准,白人 年龄： 3575岁 坐位收缩压(SeSBP) 140180 mmHg ，坐位舒张压(SeDBP) 90105 mmHg 颈总动脉内膜中层厚度（IMT）增加(0.81.6 mm) 1处颈总动脉或颈动脉球非钙化斑块(PV: 4500 L) 1个心血管病危险因子 吸烟 糖尿病 血脂异常 左心室肥厚 心血管疾病既往史/并发症,Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97106,MORE的研究设计,根据需要加用HCTZ,25 mg,血压超声,血压超声,血压超声,评估阶段,根据需要剂量倍增,根据需要剂量倍增,奥美沙坦 20 mg,阿替洛尔50 mg,12.5 mg,根据需要加用HCTZ,25 mg,12.5 mg,安慰剂,HCTZ = 双氢克脲塞,Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97106,奥美沙坦和阿替洛尔组的血压变化,阿替洛尔,奥美沙坦,21.5 mmHg,24.6 mmHg*,13.8 mmHg,15.2 mmHg*,*p=0.120 vs atenolol; *p=0.075 vs atenolol,与基线比较的变化,Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97106,157.1,95.9,96.3,157.6,经过 2年治疗后IMT均值（标准差）结果,*p0.0001 与基线比较,Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97106,PV 基线中值的患者PV的变化,*p=0.044 vs 基线, 0.083 vs 阿替洛尔 *p=0.036 vs基线, 0.032 vs阿替洛尔 *p=0.014 vs基线, 0.023 vs阿替洛尔,12,16,4,0,4,8,0,28,52,104,研究周数,PV的变化 (L),*,*,*,Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97106,PV:斑块体积,小结,在MORE研究中，经过2年的治疗，奥美沙坦和阿替洛尔均能明显降低IMT，疗效相似。 由于IMT增加与心血管风险相关，因此降低IMT对患者的心血管风险应该有积极效应。 奥美沙坦与阿替洛尔对于大斑块体积的疗效差异