镇痛药1ppt课件

第五节 镇痛药,疼痛,作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映 许多疾病的常见症状 保护机能,按作用机制分,解热镇痛药 (抑制前列腺素生物合成)，非甾体抗炎药，常用于外周的钝痛 不受限制 麻醉性镇痛药 （作用于阿片受体） 受监管（有成瘾性，易被滥用，可导致呼吸抑制） 两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同,麻醉性镇痛药（镇痛药）,作用于中枢神经系统，选择性地减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛药（opioid analgesics）,镇痛药分类（按结构和来源）,吗啡（阿片生物碱中的主要成分） 合成镇痛药（对吗啡进行结构修饰或结构简化） 体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质，脑啡肽、内啡肽及合成类似物。,、吗啡及其结构改造,H,1、吗啡,从植物罂粟的浆果浓缩物（阿片）中提取，精制而成 1804年得到纯品 1847年确定分子式 1927年阐明化学结构 1952年全合成 1968年阐明绝对构型(左旋) 70年代后揭示出作用机制,I、 吗啡,(-)-Morphine Morphinan （吗啡） （吗啡喃）,H,1、五个环稠和而成（A-苯环，D-哌啶环） 2、五个手性中心 （5R，6S，9R，13S，14R），具有光学活性; 天然吗啡为左旋体 3、 B/C 顺式，C/D 反式，C/E 顺式; A、B、E rings “T”shape，C，D rings horizontal 4、几何异构C5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式；C4、5的氧桥与乙胺链呈反式。 Parts that might be modified： 3-OH，6-OH，7,8-double bond，17-tertiary amine in a ring,结构特点,T-shape of (-)-Morphine,三维T型结构(A、B、E垂直于C、D) D环呈椅式构象 C环呈半椅式构象 6-OH位于e（平伏）键 A环以直立键取代在D环的4位上,吗啡及本类药物的镇痛活性与其立体结构严格相连 天然吗啡呈左旋性,1968年确定其绝对构型,17-甲基-3-羟基-4，5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6 醇盐酸盐三水合物,*盐酸吗啡,吗啡的理化性质,1、显两性 酸性(A环上的酚羟基） 碱性（D环上的N原子）,2、还原性（易被氧化）,在光照下能被空气氧化，生成伪吗啡和N-氧化吗啡 伪吗啡毒性大 避光密闭保存 吗啡盐类的水溶液在中性或碱性时极易被氧化。在酸性pH值为4时最稳定。充氮气，加抗氧剂。,光，重金属离子催化,Oxidation of morphine,N-氧化吗啡,双吗啡 伪吗啡 毒性大,*3、显色反应（法定鉴别方法）,与三氯化铁试液反应呈蓝色 与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色(marquis reaction) 与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色）(Frohde reaction) 与铁氰化钾试液、三氯化铁试液反应生成蓝色的亚铁氰化铁。,药典方法检查阿扑吗啡，氧化产物溶于乙醚呈宝石红色，水层显绿色。,4、脱水重排反应,阿扑吗啡(催吐),吗啡在酸性溶液中加热，脱水重排，生成阿扑吗啡,13位,8位,作用及副作用,吗啡作用于阿片受体，阿片-受体激动剂产生镇痛、镇静、镇咳作用； 临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药； 副作用：引起眩晕、呕吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制；连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状,吗啡及激动剂使用过量,解救纳络酮（ 拮抗剂）,盐酸纳络酮 非肠道给药,吗啡结构改造部位（4个）,Parts that might be modified： 3-OH，6-OH，7,8-double bond，17-tertiary amine in a ring,Codeine *Codeine phosphate (可待因) (磷酸可待因) 可待因是弱激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，用于中等疼痛。副作用较轻，多用于中枢镇咳,Metabolism of morphone and codeine,N-脱甲基,H,O-脱甲基,活性小，毒性大,3-位,6-位,海洛因 (Heroin)白粉,吗啡的二乙酸酯（亲脂性强） 镇痛作用强于吗啡 欣快感更强，更易成瘾,海洛因,1874年上市,3,N-苯乙基去甲吗啡,镇痛作用约为吗啡的14倍,纳络酮,7、8二氢 14-OH 6-酮 17N-烯丙基,吗啡类药物中毒的解救剂 研究阿片受体功能的工具药,氢吗啡酮 羟吗啡酮 (Hydromorphinone) (Oxymorphone) 氢可酮 羟考酮 (Hydrocodone) (Oxycodone),N为镇痛活性的关键，R可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂（烯丙基或小环甲基）,A、D环基本结构,酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降,双键可被还原，活性及成瘾性均增加,羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除， 活性及成瘾性均增加,-阿片受体激动剂构效关系,吗啡的镇痛活性具有严格的立体结构特异性（吗啡仅左旋体有效） 药物作用高度选择性（高效） 并有特异的拮抗剂（纳洛酮）,阿片受体模型,20世纪50年代的三点受体学说、四点及五点模型 归纳出镇痛药的共同结构特征： 1、一平坦的芳环结构； 2、一碱性中心，电离成阳离子，碱性中心与平坦的芳环结构同平面； 3、有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基部分突出，位于平面的前方,20世纪50年代，研究吗啡的立体构象，活性构象：苯基以直立键取代在哌啶环的4位上 设想出阿片受体图象：1、一平坦结构，可以和药物的苯环通过范得华力结合；2、一个阴离子部位，能和药物的正电中心以静电结合；3、一个方向合适的空穴，与哌啶环相适应。 这一受体模型不能解释埃托啡（其结构与吗啡相似，但镇痛活性高于吗啡1万倍,四点、五点模型,引入两个辅助的连接区域激动剂结合位置、拮抗剂结合位置，解释激动剂变为拮抗剂的现象 药物作为激动剂还是拮抗剂，主要取决于药物与哪一个辅助的疏水区域相结合 17N-烃基为e键，为拮抗剂，例如纳络酮,20世纪70年代，发现了体内存在的阿片受体（已被分离和克隆）和内源性镇痛物质才逐渐揭示出吗啡类药物的作用机制。 亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽有类似吗啡的部分结构（ P47）,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Leucine enkephalin, Leu-enkephalin (亮氨酸脑啡肽) Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Methionine enkephalin, Met-enkephalin (甲硫氨酸脑啡肽),寻找专属性型受体激动剂、 1受体激动剂，渴望找到高效非成瘾性的镇痛药,新的镇痛靶点,谷氨酸受体 乙酰胆碱受体 神经肽受体,、Synthetic analgesics(合成镇痛药),1. Piperidines苯基哌啶类(盐酸哌替啶) 2. Phenylpropylamines苯基丙胺类，氨基酮类 开链类（美沙酮） 3. Benzomorphans苯吗喃类（喷他佐新） 4. Morphinans吗啡喃类（左啡诺、布托啡诺） 5. Aminotetrallines氨基四氢萘类（地佐辛） 6. Cyclohexane derivatives环己烷衍生物（曲马多）P53,1. Piperidines（苯基哌啶类）,4-Phenylpiperidines (4-苯基哌啶类) * (盐酸哌替啶),. HCl,仅有吗啡的A环和D环 酯键,. HCl,化学名:1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,*盐酸哌替啶Pethidine hydrochloride 又名:盐酸麦啶，度冷丁,盐酸地美露,化学性质,1、其水溶液用碳酸钠试液碱化,有哌替啶生成,初呈油滴状,放置后渐凝为固体。 2、酸催化下水解（酯键），在pH为4时最稳定，短时煮费不致分解（空间位阻效应） 3、其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。,.,代谢,酯键水解成无活性的哌替啶酸 N-脱甲基生成去甲哌替啶（有镇痛活性，但致惊厥作用大），再水解生成去甲哌替啶酸,作用及特点,典型的阿片-受体激动剂 镇痛活性为吗啡的1/10，口服效果比吗啡好。成瘾性小，不良反应较少，起效快，作用时间短 对新生儿的呼吸抑制作用较小，临床常用于分娩时镇痛,a: trans 3-CH3/4-Ph b: cis 3-CH3/4-Ph 阿法罗定 倍他罗定 (Alphaprodine) (Betaprodine) 匹米诺定 阿尼利定 (Piminodine) (Anileridine),4-Anilidopiperidines (4-苯胺基哌啶类),芬太尼(Fentanyl)及其立体构象(p49),2. Phenylpropylamines （苯基丙胺类，氨基酮类）,* Methadone hydrochloride (盐酸美沙酮，盐酸美散酮) Amidone hydrochloride(盐酸阿米酮) 作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，也可做戒毒药。,*盐酸美沙酮,.HCl,化学名：4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐,.HCl,开链结构 C6手性，具有旋光性，左旋体右旋体。临床用其外消旋体,（20：1）,化学性质,1、羰基位阻较大，化学反应活性低，不能生成缩氨脲，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原 2、其水溶液与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,羰基碳原子与氮原子相互作用，形成类似哌啶环的构象,美沙酮的体内代谢 p50,N-氧化 N-去甲基化 苯环羟化 羰基氧化、还原等,作用及特点,本品为阿片受体激动剂，镇痛效果比吗啡、哌替啶强 其左旋体的镇痛作用为右旋的20倍 适用于各种剧烈疼痛 有显著的镇咳作用 毒性较大，安全度小 成瘾性小（临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗）,3. Benzomorphans（苯吗喃类）,*Pentazocine (喷他佐辛，镇痛新)p51,(2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin （苯并丫辛因）-8-ol,喷他佐辛pentazocine,结构特点：具有吗啡的A、B、D三环 苯并吖辛因基本结构 2，6，11三个手性碳,具有吗啡的A、B、D三环 2R,6R,11R（顺式） 左旋右旋（20倍）,化学名：(2R,6R,11R)()-1,2,3,4,5,6-六氢-6，11-二甲基-3-（-3-甲基-2-丁烯基）-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇,N,化学性质,1、可与酸成盐，临床上常用其盐酸盐（叔氮原子） 2、其稀硫酸溶液与三氯化铁呈黄色（酚羟基） 3、可使高锰酸钾溶液褪色（双键）,代谢,代谢途径：侧链引入羟基，继而与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖醛酸苷，随尿排除,激动-拮抗双重作用，对k受体为激动剂，对m受体为弱拮抗剂，拮抗作用为纳洛酮的1/30，镇痛作用是吗啡的1/6 1976年进入临床，第一个拮抗性镇痛药 成瘾小，副作用小 口服生物利用度低,作用及特点,非那佐辛 氟镇痛新,受体激动剂 10倍于吗啡,强于非那佐辛，成瘾性小，并具有安定和肌肉松弛作用,4. Morphinans（吗啡喃类）,N-Methylmorphinan (N-甲基吗啡喃),Levorphanol bitartrate (酒石酸左啡诺) Dromornan （左吗喃）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，与吗啡立体结构相同 为吗啡的4倍,Butorphanol tartrate(酒石酸布托啡诺),激动-拮抗双重作用， 受体拮抗剂，K受体激动剂 成瘾性小,5. Aminotetrallines（氨基四氢萘类）,激动-拮抗双重作用，成瘾性小,*Dezocine (地佐辛),6. Cyclohexane derivatives（环己烷衍生物）,m受体激动剂， 还通过抑制NE, 5-HT重摄取，在脊柱水平上阻断疼痛脉冲的传导，呈现镇痛作用。,曲马多(Tramadol),III、Opioid antagonists and antagonist analgesics（阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药） 1. Opioid antagonists,Nalorphine (烯丙吗啡) 激动-拮抗双重作用，无成瘾性，但有严重的精神症状类副作用。,*Naloxone hydrochloride (盐酸纳洛酮) 4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinam-6-one hydrochloride,纳洛酮为阿片受体特异性拮抗剂，可以有效地拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。 临床上用于天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救。,*Naltrexone hydrochloride (盐酸纳曲酮),17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinam-6-one hydrochloride 临床上用于天然或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救，研究阿片受体的工具。p210,2. Antagonist analgesics,环佐辛 *喷他佐辛 (Cyclazocine) (Pentazocine),*Nalbu