目前的癌症疗法主要有三种.doc

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然而,科研人员在使用基因疗法治疗癌症时，如何将有关的基因成功转入癌细胞内是一大难题。唯有克服这一挑战,才能起得突破。基本上，医学界现在要克服的问题是，如何通过基因疗法准确地杀死癌症细胞，同时不影响体内其他的正常细胞。除非能解决如何成功植入的问题，否则基因疗法要从试验室研究发展到临床治疗的阶段，将面对阻力。成功将基因疗法结合传统的化学疗法或是电疗，那就能相对提高治愈癌症的成功率。” 就目前的研究进展看来，并不是每一种癌症都适合使用基因疗法。较适合的有肝癌、前列腺癌和肺癌；较不适合的包括妇科癌症如子宫颈癌、乳癌等，因为像乳癌细胞扩散得相当快，短时间内就会侵袭淋巴系统。化学疗法即采用抗癌药物来治疗。激素疗法现在是某几类癌症的常规疗法。按个别患者的需要，可以把两种甚而几种治疗方式联合使用。此外，还有一些目前尚处于实验阶段的新疗法，其中一些似乎将来可以用来治疗多种癌症，以及用来消灭某些类型的癌细胞。这些新疗法有：用各种方法刺激人体免疫系统去探测癌细胞，加以消灭；移植骨髓来治疗白血病；以升高体温来提高化学疗法和放射疗法的疗效(这种技术称为高温疗法)；采用各种新的给药方法来减少药物的副作用，同时提高药效。医生可以根据患者癌肿的种类，以一些实验性疗法结合常规疗法。 听说癌症常常可以治愈或控制住，这是怎样做到的呢? 只要及早得到准确无误的诊断，展开细致周密的治疗措施，癌症的确是可以治愈的。癌症有许多共同的特点，每一种又有各自的特征。采用哪种疗法，是根据癌症的共性和特性、病情所处的阶段或癌肿范围的大小，以及患者的年龄和身体状况而定的。最可取的治疗方案，是最容易消灭患者体内所有癌细胞的方法治疗癌症的三种基本方式是外科手术、放射疗法和化学疗法，化学疗法即采用抗癌药物来治疗。激素疗法现在是某几类癌症的常规疗法。按个别患者的需要，可以把两种甚而几种治疗方式联合使用。 此外，还有一些目前尚处于实验阶段的新疗法，其中一些似乎将来可以用来治疗多种癌症，以及用来消灭某些类型的癌细胞。这些新疗法有：用各种方法刺激人体免疫系统去探测癌细胞，加以消灭；移植骨髓来治疗白血病；以升高体温来提高化学疗法和放射疗法的疗效(这种技术称为高温疗法)；采用各种新的给药方法来减少药物的副作用，同时提高药效。医生可以根据患者癌肿的种类，以一些实验性疗法结合常规疗法。 患者怎样判断哪一种癌症疗法对自己最合适呢? 即使有专家给与建议，这种选择有时仍很难作出，然而最终还得由患者自己决定。 癌症患者往往由几位医生会诊，各自擅长不同的治疗方式。患者应当提出的问题包括：有哪些疗法可供选择?每一种疗法的成功率如何?有哪些副作用?治疗后身体的各种功能如何?治疗会否影响外观?(如果患的是乳癌或者胸部癌症，选择治疗方法时，这是个特别值得考虑的问题。)此外，应当毫不犹豫地征求第二种诊治意见。 癌症患者总愿意尝试各种方法，祛除病魔，有时不惜采用尚无成功率统计数字的非正统疗法，结果可能徒然浪费宝贵的时间，应当先与医生磋商。 施外科手术治疗癌症有什么利弊？ 外科手术可能是最古老的治癌方法，迄今仍是最基本的癌症疗法。外科手术的优点是，在合适的条件下，可能彻底切除癌性肿瘤；然而不是所有的癌症都可以采用外科疗法，例如血癌就不能割治，一些已经扩散到全身的癌肿也不能施手术治疗。 外科手术经常用于癌肿直接威胁生命的情况下，比如说引 起结肠梗阻时。对于癌细胞尚未扩散、可以彻底切除的局部癌肿，外科手术可能就是最好的疗法。 听说有各种各样的外科手术可以治疗癌症，这是真的吗？那些手术是怎样的? 这是真的。虽然大多数外科手术是用手术刀切除癌肿，但是也可以采用其他切除组织的方法。这些方法计有：冷冻手术，又称为癌组织冷冻手术；透热法，或称电外科手术，即用电流来破坏癌组织；化学外科手术，把能够破坏人体组织的化学物质直接施于癌肿；激光手术，即用激光光束来消灭癌细胞。 上述头三种外科疗法多用于治疗皮肤癌、口腔癌、直肠癌。激光手术常用来治疗眼癌、脑癌和妇科癌症，现正试用于治疗其他癌症。 一般而言，采用哪一种外科手术方式取决于癌肿的部位和类型，以及外科医生的偏爱和经验。例如，至少有四种不同的方法可用来切除由过度曝晒引起的浅表皮肤癌：用手术刀切除、冷冻法、透热法、化学外科手术；四种方法的治愈率大致相同，选用哪一种则可能视于医生的专长而定。 众所周知，放射疗法常用来治疗癌症。放射疗法的原理和内容到底是怎样的? 放射线是一种可破坏活细胞的能。如果放射线瞄得很准，而且用量适当，可以摧毁癌细胞而不对周围的正常细胞造成严重的损害或永久性破坏。这就是放射疗法的原理。 放射疗法有一个重要的优点，即放射线在仪器控制下往往能够穿透正常组织，攻击难以割除甚或手术刀根本无法触及的癌细胞。放射治疗不像外科手术，对皮肤只造成很小的暂时性破坏。 一般人最熟悉的放射线无疑是X射线。由电疗机产生的X射线只是放射疗法中使用的射线之一，其他用来治疗癌症的射线由钴、碘、镭之类的放射性元素产生。由此可知，有不同的方式把放射线射向癌组织。钴由一台特殊的机器发射到人体内。放射性碘以“弹丸”或“导线”的形式植入人体，一天二十四小时连续轰击癌细胞，放射性碘也可以直接注入血液，随血流到人体各部分，集中于特别需要碘的细胞内，如甲状腺细胞，因此是治疗甲状腺癌的有效物质。妇科癌症通常用镭来治疗，近来更常用放射性钙。 已知放射疗法有副作用，那是些什么副作用? 首先，放射线本身就可以引起癌症。为了将放射线的致癌作用减到最低，治疗师只用所需的最小剂量去攻击癌肿，而且总是特别小心地将放射线的焦点集中在癌组织上，尽可能减少对正常细胞的损害。有了像直线加速器那样的设备，以及确定放射线合适剂量的精密方法，很少有离散的放射线落在目标部位之外。尽管如此，有些医生还是避免使用放射疗法去治疗对放射线特别敏感的器官，如肾、肺和肝。其他必须避免放射线照射的器官是子宫和睾丸。 利用放射疗法治癌，产生的副作用可能很令人苦恼，例如疼痛和某种程度上暂时的外表损害。这些副作用的类型及严重程度取决于癌肿部位、患者的一般健康状况、放射线的种类和使用量，以及疗程持续的时间；一般而言，疗程由几天到六个或八个星期不等。不论身体的哪一个部位接受放射治疗，放射疗法最常见的副作用有疲劳、脱皮或色素变化之类皮肤异常、食欲减退等。另外一些可能产生的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻、毛发脱落、口吃、牙齿损坏、口舌疼痛、咽喉疼痛等，直接与接受治疗的部位有关。有不少简单的技术有助于减轻放射疗法的副作用。其中不少副作用，例如毛发脱落，在任何病例中都会自行消失，或随着时间的推移而好转。 在什么情形下采用化学疗法来治疗癌症？效果好吗? 外科手术和放射疗法用来对付体积较大或生长在特殊部位的恶性肿瘤，化学疗法则用来消灭极其微小的初生癌细胞。所谓化学疗法，即采用抗癌药物来治癌，可以作为基本疗法，如用于治疗某些淋巴瘤和白血病，也可以用来配合外科手术或放射疗法，或者在外科手术或放射疗法之后用以消灭残余的癌细胞。对所有病例而言，治疗的目标都一样：尽可能消灭所有癌细胞，即使这些细胞尚未形成肿瘤，也务必全部除去。 简单来说，抗癌药物经口服或注射进入人体，被人体吸收，因而可以消灭任何部位的癌细胞，唯一例外的是脑，因为脑有保护屏障，只有极少数药物可以渗入。 理想的抗癌药物应当大量破坏癌细胞而一点也不伤害正常细胞。遗憾的是，现有抗癌药物全都在不同程度上破坏正常细胞，只不过破坏作用通常是暂时性的，癌细胞分裂得比正常细胞快，新陈代谢速率也较高，因此更容易受到药物破坏。医生通过仔细控制药物剂量并监测病人的反应，尽可能消灭癌细胞而减少对正常细胞的损害。 化学疗法的效用，取决于几个因素。其中一个是各种癌细胞对化学作用的敏感性，有些癌症例如儿童急性白血病、淋巴肉芽肿和其他淋巴瘤、卵巢癌、睾丸癌，对抗癌药物特别敏感。有些密致坚实的晚期癌肿，用放射疗法和外科手术疗法已 抗癌药物 下列是最常用的抗癌药，或单独使用，或联合使用。 药物 适用的癌症种类 可能出现的副作用 阿姆萨克林 白血病 恶心、呕吐、口腔溃疡 亚硝脲氮芥 脑癌、肠癌、肺癌、胃 恶心、呕吐、血球数减 癌、胰癌、淋巴肉芽肿 少 苯丁酸氮芥 慢性淋巴性白血病、乳 血球数减少、恶心 癌、淋巴瘤、卵巢癌 顺氯氨铂 睾丸癌、卵巢癌、膀胱 恶心、呕吐、听觉障 癌、前列腺癌 碍、肢体麻木 环磷酰胺 淋巴性白血病、肺癌、 血球数减少、呕吐、恶 膀胱癌、淋巴瘤、乳 心、毛发脱落、血尿 癌、卵巢癌 阿霉素 乳癌、卵巢癌、肺癌、 恶心、呕吐、口腔痛、膀胱癌、睾丸癌、淋巴 血尿、毛发脱落、血球 瘤、淋巴肉牙肿、急性 数减少 白血病 氟脲嘧啶 乳癌、卵巢癌、前列腺 恶心、呕吐、毛发脱 癌、肠癌、胃癌、胰癌 落、血球数减少 氨甲喋吟 乳癌、子宫颈癌、急性 恶心、腹泻、血球数减 白血病、淋巴瘤 少、口腔痛、皮疹 雌激素 乳癌、前列腺癌 恶心、体液潴留、乳房 触痛、性欲减退 泼尼松 淋巴肉牙肿、淋巴瘤、 体液潴留、高血压、焦 急性白血病、乳癌 虑 三苯氧胺 乳癌 阴道出血、体液潴留、热潮红 长春新碱 淋巴肉牙肿、淋巴瘤、 毛发脱落、便秘、手指 急性白血病、乳癌 和足趾有麻刺感 证实不大有效，这些病例中试用化学疗法的越来越多。用化学疗法对付已扩散到身体其他部位的密致肿瘤，像肺癌和肠癌，已取得少许成绩。 抗医药物既然也破坏正常细胞，必定会产生副作用。有哪些副作用呢? 化学疗法的副作用很多，出现哪些副作用，部分取决于所用药物的剂量和种类，以及给药频度。化学疗法可能引起的短期副作用有恶心、呕吐、皮疹、毛发脱落。某些抗癌药物的一个严重副作用是抑制病人的免疫系统。药物不仅杀死癌细胞，也消灭正常的骨髓细胞，抵抗传染病的白血球就是在骨髓制造，于是免疫系统受到抑制。如果损害严重，病人就不能抵御细菌、病毒或真菌的侵袭，可能因感染而死亡。因此，接受化学疗法的病人必须接受持续监测，一旦副作用危及生命，就改变所用药物或剂量，甚而停止使用化学疗法。 良好的综合护理、病人的积极态度、家人的支持、抗生素和其他药物的应用，有助于减轻化学疗法的副作用。只要副作用不致于威胁生命，癌症病人常得忍受药物所带来的不适和风险，以期延缓癌细胞的扩散或抑制其生长，甚而使病情好转；为此，有时即使可能危及生命也得继续服药。在开始治疗前，医生必须向病人清楚解释这种疗法的风险和好处，以及可供选择的其他疗法。 激素在什么情况下用来治疗癌症? 激素是人体自然产生的化学物质，用来调节多种人体功能，例如妇女排卵和男女性症发育。激素有许多种类，各有不同的重要功用。激素疗法是调节人体内某些激素的水平，以抑 制癌细胞的生长，或减轻症状，对某些癌症疗效良好。如果已知某种激素可减缓某种癌细胞的生长速度，就给病人以高浓度的这种激素；如果某种激素会刺激某种癌细胞生长，医生可处方抗激素的药物来抑制人体生产这种激素的能力。有时为控制某种癌症，甚至动手术切除产生某种激素的器官。可以用激素疗法的癌症，有淋巴瘤、某些白血病、乳癌、子宫癌和前列腺癌。乳癌还可以用雌激素阻断剂来治疗。抗激素药物则用于治疗前列腺癌。 皮质类固醇是一组天然激素，能消炎消肿，其中最为人熟知的是可的松。比方说，病人脑内生瘤，引起肿胀和压力，医生可能给以一种人工合成的皮质类固醇，这种激素消灭不了癌细胞，但是能减轻水肿，从而缓解头痛、瘫痪等症状。 激素像所有其他抗癌药物一样，可能会产生很严重的副作用。所产生的副作用及其严重性，很大程度上取决于所用激素的种类、用量和疗程长短。例如，长期用皮质类固醇治疗，可能引致高血压和骨质疏松，抗御感染的能力也会被消弱。 医学界有希望在短期内发现彻底治愈癌症的方法吗?哪一种疗法有可能彻底治愈癌症呢? 如前文提及，癌症其实是有若干共同特性的多种疾患。为了寻找较好的疗法，有些研究者正集中注意其共性，另一些则着力研究不同种类癌肿的特性。许多科学家认为，要找到一种可治愈所有癌症的疗法，是不可能的。另一些科学家则相信，可藉增强人体的抗病能力或设法利用免疫系统来治疗多种癌症。基于种种原因(其中大多数迄今无法确定)，人体免疫系统似乎不把癌细胞视作入侵者，于是不加以攻击，纵使进攻也只是微弱的攻击，起不了作用。 研究人员近年来已经发现某些方法，能够帮助人体免疫系统识别癌细胞，把癌细胞作为异物来攻击。这项研究才起步不久，一些试验结果令人鼓舞。 另一系列实验则集中于干扰素的应用。干扰素是一种天然的抗病毒物质，是细胞遭到攻击时产生的，能够减慢细胞生长繁殖的速度。癌症的一个可怕特性是癌细胞生长和增殖的速度极高，凡是减缓其生长的化学物质都有助于对抗癌症。临床试验表明，干扰素确能减缓某些癌肿以及血癌的扩散速度。这种疗法相当新，部分原因是最近几年才发明以特殊的脱氧核糖核酸无性繁殖技术大量复制干扰素。 另一组有希望用以对抗癌症的免疫调节剂是白血球介素，这是一组类激素蛋白质。科学家已经发现，有一种白血球介素似乎可以增强淋巴细胞的抗病能力，从而使免疫系统比较容易识别癌细胞，有力地施以攻击。这种白血球介素，定名为“白血球介素二型”。免疫治疗癌症：异种血管内皮细胞可诱导种与种之间的交叉免疫反应，通过体液及细胞免疫破坏肿瘤血管，从而阻止肿瘤的生长及扩散。这是华西医科大学附属第一医院魏于全教授等利用异种血管内皮细胞进行肿瘤免疫治疗得出的结论。该成果因对癌症免疫治疗提供了全新思路而引起国际学术界的关注。近年来的研究表明，血管生成在实体瘤（占恶性肿瘤的绝大部分）的生长维持及其转移中起重要作用。实体瘤的生长需要血管来运输氧气和营养，同时血管又是肿瘤发生转移的主要途径。在正常的生理过程中，血管生成中内皮细胞的生长受血管生长因子和抑制因子的严格调控；而肿瘤细胞则打破了这种调控和平衡，使血管生成因子比抑制因子占有优势，进而诱发血管生成。当肿瘤内的某一细胞亚群通过两种因子的作用转化成血管生成表面型后，肿瘤就会快速生长并转移到全身各处。因此，通过外加抑制因子的方法可抑制血管发生从而阻止肿瘤的生长及扩散。魏于全等将来源于人胎儿脐静脉血管内皮细胞株或牛的内皮细胞株制成的疫苗对小鼠免疫后发现，免疫后的小鼠能阻断接种同系的肿瘤细胞株（如肝癌、乳腺癌等）所诱发的肿瘤生长，其有效率达90以上；同时对已形成肿瘤的小鼠进行免疫治疗，肿瘤停止生长，并进一步消退，生存期明显延长。观察中未发现异种免疫引起的毒副作用。研究人员应用流式细胞术检测免疫后小鼠，发现血清中存在特异性的可与人、牛及小鼠内皮细胞结合的抗体，该抗体不与肿瘤细胞结合；并且免疫组血清在体外能特异抑制人及小鼠内皮细胞增殖。研究人员还发现，从异种内皮细胞免疫小鼠获得血清进行过继性免疫治疗，能获得较好的抗肿瘤活性。这些发现提示，异种血管内皮细胞可诱导不同种间的交叉免疫反应，从而控制肿瘤的复发及转移。据介绍，以免疫治疗和基因治疗为代表的肿瘤生物治疗因具有广阔的应用前景，有望成为继手术、化疗和放疗后治癌的第四种模式。基因治疗的策略主要有:()基因替换和基因补充,转换突变的癌基因或补充肿瘤细胞中缺失的抑癌基因;()基因导入以增强免疫效应细胞的抗癌效能。如:导入细胞因子基因和(或)免疫共刺激分子基因以增强免疫效应细胞的杀癌能力;()基因导入以增强肿瘤细胞的免疫原性,如:导入类抗原基因;()肿瘤药物敏感基因治疗自杀基黄娟 周典定 临床肿瘤学杂志，2001，04基因治疗概述1、目前基因治疗的策略概括起来大致有以下几种: 基因置换以正常的基因原位替换病变细胞内的致病基因,使细胞内的DNA完全恢复正常状态。这一方法虽然理想,但目前技术难以达到。 基因修复也称原位修复。按照野生型基因的结构,对缺陷的基因进行修复,使该基因恢复正常,从而在质和量上均能得到正常的表达。这是一种理想而直接的基因疗法,但在实践中有一定的难度。 基因修饰将目的基因导入病变细胞或其他细胞,目的基因的表达产物能够弥补缺陷细胞的功能或使原有的某些功能得以加强。目前基因治疗多采用这种方式,如1990 年美国对ADA(腺苷酸脱氨酶)缺乏症的基因治疗、1991 年我国对B型血友病的基因治疗及利用抑癌基因对癌症的基因治疗等 1 。 基因失活利用反义RNA、核酸或肽核酸等反义技术及RNA干涉技术等特异性地封闭基因表达的特性,抑制一些有害基因的表达,以达到治疗疾病的目的。如利用反义癌基因对恶性肿瘤的治疗。 免疫调节将抗体、抗原或细胞因子的基因导入病人体内,改变病人免疫状态,从而达到预防和治疗疾病的目的。此法可用于恶性肿瘤和感染性疾病等的防治。2基因治疗的途径基因治疗有两种途径。一、是体外疗法,即将受体细胞在体外培养,转入外源基因,经选择后回输到患者体内,让外源基因表达以改善患者症状。从1990年转移ADA基因到现在的大部分基因治疗临床试验都属体外基因疗法。这种方法操作复杂,但效果较为可靠。二、是体内疗法,即将外源基因直接导入受体体内有关的器官组织和细胞内,使其在体内表达而发挥治疗作用。这种方法比体外疗法更简单、直接和经济、疗效也比较确切,但其缺点是基因转染率较低。3基因治疗的载体基因治疗依赖于外源基因在受体中高效、稳定的表达,而这在很大程度上取决基因治疗所采用的载体系统。基因治疗载体可分两大类:病毒性载体和非病毒性载体。病毒性载体中以逆转录病毒载体应用最早,研究也相当深入,目前仍被广泛应用。逆转录病毒( retro-virus)是一类已知的RNA病毒,该载体系统的最大优点是:转染谱广,可以感染各种细胞类型;对细胞转染率高,被转染细胞不产生病变,且转入的外源基因可完全整合,可建立长期持续表达外源基因的细胞系。腺病毒(Ad)载体是目前基因治疗最为常用的病毒载体之一,宿主的范围比较广,可以感染非分裂期细胞,而且由于感染细胞时DNA不整合到宿主染色体上,不存在激活致癌基因或插入突变等危险,制备容易,操作简单。腺相关病毒(AAV)是单链DNA病毒,能将外源基因定点整合至宿主细胞上,因而具有一般病毒载体所不具有的优良特性。此外,痘苗病毒、疱疹病毒和噬菌体等 2 也可用作基因治疗的病毒载体。目前常用的非病毒性载体包括脂质体、裸露DNA、DNA包装颗粒及多聚阳离子型载体等,其特点是能进行自我复制,且无免疫原性。不同的载体各有长处,但也具有各自的缺点,如非病毒性载体显示出了基因转移组织特异和靶向性较差,以及转染效率较低等不足之处。所以,如何选择与改进基因治疗载体是未来基因治疗研究和临床试验的热点问题。4基因治疗的应用各种疾病是影响人类健康的大敌,主要疾病,特别是遗传病及恶性肿瘤的致病机理的研究进展,使基因治疗的应用成为现实。4. 1遗传病的基因治疗遗传疾病致病机理研究的深入,使人们想到通过纠正变异基因和异常表达基因的表达,就有从根本上治愈遗传疾病的可能。1990年9月,美国科学家Andersond等首次对两位因腺苷酸脱氨酸(ADA)基因缺陷而导致严重免疫缺损的女孩子进行了基因治疗,获得了令人满意的结果。1991 年,血友病B成为世界上第二个进入遗传病基因治疗临床试验的病种,我国复旦大学薛京伦等用构建有人凝血因子( F) cDNA的逆转录病毒载体感染血友病B患者皮肤成纤维细胞,然后回输到患者体内,治疗后患者体内F浓度显著提高。2003年薛京伦等又研制成功“重组AAV - 2人凝血因子注射液”,将腺病毒载体介导的因子基因直接肌肉注射到体内,方法简单,易于推广。2003年美国进行了囊性纤维化(CF)基因治疗的临床试验,结果表明试验中没有任何显著的不良反应,病人对治疗具有很好的耐受性。4. 2肿瘤的基因治疗研究表明,肿瘤的发生与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活及凋亡相关基因的改变有关。肿瘤的基因治疗是根据肿瘤发生的遗传学背景,将外源基因引入肿瘤细胞或其他细胞以纠正过度活化基因或补偿缺陷的基因,从而达到治疗目的,目前主要有以下几种方法。4. 2. 1抑癌基因治疗细胞内抑癌基因的丢失或突变将导致细胞发生恶变。抑癌基因治疗就是用野生型的抑癌基因替代失活的抑癌基因,从而达到治疗肿瘤的目的。p53基因是目前研究最广泛和深入的抑癌基因3, 4 。4. 2. 2癌基因治疗癌基因是指细胞基因组中具有能够使正常细胞发生恶性转化的一类基因,当这些基因改变时,就会导致基因异常活化而启动细胞生长,从而发生恶性转化,如Ras、Myc、Src等基因。因此,封闭癌基因,抑制其过表达是抑制肿瘤的另一种策略。4. 2. 3免疫基因治疗本策略是通过增强免疫反应而获得有效的抗肿瘤效应。可通过导入细胞因子、肿瘤相关抗原和其刺激分子来实现。4. 2. 4自杀基因治疗自杀基因是指一些酶的基因,通过它们在肿瘤细胞内的表达,可以产生细胞毒性物质,以达到杀死肿瘤细胞的目的,同时增强肿瘤免疫反应。常用的自杀基因有单纯疱疹病毒胸苷激酶HSV -TK、胞嘧啶脱氨酸(CD)等 5 。4. 2. 5核酶的应用核酶是指由RNA组成的酶,能够序列特异性地抑制靶mRNA。近年来,核酶在抑制癌基因的表达 6 、增强肿瘤对药物的敏感性及抑制肿瘤血管的生成等方面的应用得到了广泛的研究。4. 3其他疾病的基因治疗基因治疗技术的发展同时为其他疾病的治疗提供了新的思路。基因治疗在病毒病防治中的应用主要体现在病毒性肝炎和艾滋病的基因治疗研究中。此外,基因治疗在组织修复、心血管疾病、脑缺血、肝纤维化和肝硬变等疾病的治疗中都开展了广泛的研究。基因治疗已从理论走向实践,其有效性已在体外及动物实验中得到证实,部分临床试验亦取得了令人鼓舞的结果。但是基因治疗作为一种新的治疗手段,还有许多问题有待解决。1 补偿性基因治疗补偿性基因治疗是指向缺失某种抑癌基因的细胞内导入正常的抑癌基因,逆转肿瘤细胞的表型、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡,以达到治疗目的。肿瘤的抑癌基因(如野生型p53 、Rb基因等) 由于发生了突变、缺失而失活,失去正常的抑制作用。2 干挠性基因治疗干扰性基因治疗是指利用反义核酸技术用人工合成的DNA 特异性地封闭癌基因、生长因子或/ 和受体基因的片段,或利用核酶特异性地封闭和切割癌基因的mRNA ,从而达到治疗肿瘤的目的。3 抗肿瘤血管形成基因治疗肿瘤的生长、转移与新生血管的形成密切相关,因此抗血管形成基因治疗是非常有潜力控制肿瘤生长的治疗方法。抗肿瘤血管形成基因治疗的研究主要包括:针对血管形成生长因子及其受体的基因治疗,血管形成抑制因子基因治疗,针对肿瘤血管内皮细胞的自杀基因治疗等。这些方法通过特异作用于瘤床的微血管内皮细胞而控制肿瘤生长,可以相信将会有较广泛的临床应用前景12 ,13 。Gondi 等14 采用双顺反子逆转录病毒载体介导的反义uPAR 和uPA 治疗胶质瘤,明显抑制了肿瘤的血管生成。4 免疫基因疗法免疫基因疗法是指利用基因进行免疫治疗,包括细胞因子基因治疗、制备肿瘤DNA 疫苗等。由于在肿瘤的发生发展过程中存在着机体免疫系统对肿瘤细胞的免疫耐受状态,而这种状态可能源于肿瘤细胞本身的免疫性不强(如MHC 表达不足) ,也可源于抗原递呈细胞(APC) 不能提供足够的刺激信号(如B7) ,或者机体免疫因子分泌不足等。可以通过以下方法纠正机体肿瘤免疫的耐受状态1517 : (1) 将某些细胞因子(如IL22 、IL24 、IL21 、IL26 、IL27 、IL212 、INF2、TNF2、G2CSF、GM2CSF 等) 的基因转染到机体免疫细胞(如TIL 、LA K、CTL 、TAL 及巨噬细胞细胞等) 中,以提高机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和反应能力。也可通过细胞因子受体基因转染的方法,使肿瘤细胞表面相应的细胞因子受体表达增多,使对肿的识别和反应能力。也可通过细胞因子受体基因转染的方法,使肿瘤细胞表面相应的细胞因子受体表达增多,使对肿瘤细胞有直接生长抑制或杀伤作用的细胞因子结合增多,从而将大大增强细胞因子的抗肿瘤效果。(2) 由于肿瘤细胞存在功能性MHC I 类抗原和(或) 共刺激信号表达不足,可以将一些与免疫识别有关的基因(如HLA B7 等) 转染到体外培养的肿瘤细胞,经照射后再植入肿瘤患者体内;或者将表达HLA B7 的病毒载体或质粒DNA 与脂质体复合物直接注射到瘤体内,以增强肿瘤细胞对机体免疫系统的免疫原性,诱导机体的免疫反应。(3) 制备肿瘤DNA 疫苗,将编码特异抗原的基因直接注入人体,通过其在机体内的表达从而可以激发机体对编码抗原的免疫反应。如应用癌胚抗原(CEA) 制备的肿瘤DNA 瘤苗在实验中显示出一定的效果。近年来有学者发现Survivin 基因作为一种新的细胞凋亡抑制蛋白,在细胞的有丝分裂和血管形成中起重要作用,目前Survivin 靶向性应用于肿瘤免疫治疗制备高效肿瘤疫苗的研究正在进行中18 。Hillman 等19 利用腺病毒载体将IL2cDNA 和IFN基因转染肾癌,肿瘤破坏并产生炎性反应。5 促细胞凋亡的基因治疗主要包括通过反义核酸技术抑制凋亡抑制基因以及向癌细胞导入凋亡活化基因两种方式。Tietze20 用表达核转录因子的抑制子封闭KappaB 的活性,使TNF介导的凋亡明显增加。还有研究将VEGFR 2 细胞外区、跨膜区与Fas 受体的胞质区联合在一起形成复合受体VEGFR2 Fas ,作为VEGF 触发的死亡受体,用VEGF 治疗可迅速导致细胞凋亡,VEGFR2Fas 可有效地将VEGF 的作用逆转,发挥抗肿瘤的作用21 。由于Survivin 是凋亡抑制剂,可用其反义基因腺病毒载体治疗直肠癌模型,使癌细胞凋亡明显增加,并使化疗药物敏感性上升22 。Fas 和TNF 均可诱导凋亡,用腺病毒载体输送Fas 配体GFP 融合蛋白和TNF 凋亡相关诱导配体转染脑膜瘤细胞可使凋亡水平明显升高23 。还有其他利用端粒酶、IFN、p53 、IL24 基因等进行的诱发凋亡的治疗。6 抑制细胞信号传导道路通过抑制细胞信号传导道路可抑制肿瘤细胞的增殖,信号传导道路中酪氨酸激酶与肿瘤的发生、发展有关,主要有EG2FR、VEGFR、DDGFR、Scr 、Bcr 、Abl 等。Kim 等24 采用表达Cmet 核酶的腺病毒载体转染前列腺癌细胞时发现,Scr 激酶活性明显下降,并认为靶向C met 信号通路的治疗对于控制前列腺癌生长和转移有重要意义。还有研究采用EGFR 反义RNA治疗胶质瘤也取得明显疗效。Bookout 等25 通过抑制前列腺癌G蛋白信号传导道路而使肿瘤细胞死亡。7 肿瘤耐药基因治疗即化疗保护性基因治疗,是指化疗前向骨髓内导入耐药基因,保护骨髓细胞不受抗肿瘤药物的损害。多耐药基因(MDR1) 编码P 糖蛋白的跨膜蛋白,它有抗肿瘤药物位点和ATP 位点2 个结合位点,通过ATP 供能可将细胞内药物泵出从而保护正常细胞免受药物损害。通过基因转移技术转移耐药基因到正常器官组织,保护其免受化疗药物的毒性作用,该疗法可以提高化疗效果。目前,肿瘤耐药基因治疗的方案是转入MDRI 基因、DHFR 基因、MGMT 基因等,或者联合使用2种或多种耐药基因转入造血干细胞,使造血干细胞获得广谱抗药性;或使用耐药基因的突