细胞淋巴瘤修课件

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展 张巧花教授 山西省肿瘤医院血液内科 认识T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL） 1). 高度异质性，病理分型复杂 3). 在我国发病率高于欧美国家 5）无特异的基因Marker和蛋白标记 除Alk+间变大细胞淋巴瘤外，疗效差 4). 病因、发病机制不清 2）临床表现为侵袭性和高度侵袭性 T-NHL占我国淋巴瘤的34%，欧美国家的15% T cell PTCL ALCL 病 理 分 型 发 病 率 Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795. 非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析-癌症进展2006年05期 1.流行病因及发病率 2. T-NHL基础研究未取得突破进展。 发病机制不清，是一个 谜 病毒与T细胞淋巴瘤 人类T细胞淋巴瘤病毒（HTLV） 是 1980年日本科学家发现并首次证明HTLV可直接导 致 人类T细胞白血病 /淋巴瘤的RNA病毒。 日本西南部，西非和拉美加勒比海地区是高流行区。 90年代的流行病学调查发现，福建省沿海地区莆田、福清 、福鼎等曾是小流行区。 EB病毒（EBV） 鼻腔T/NK细胞淋巴瘤与EBV感染有关，约 80%- 100%患者EBV 阳性。 从病理亚型认识T细胞淋巴瘤 没有临床治疗知识的， 不是个好的病理大夫。 没有病理知识的， 不是个好的医师。 3.NCCN2009 T-NHL 按照细胞形态分: 1.间变性（ALCL） 原发性全身型分为ALK+和ALK-两个独立的亚 型。 2.非间变性： 按照发病部位可分为： 播散型、结内型、结外型和皮肤型。 间变型 ALK+和ALK- 两个独立的亚型 ALK+的ALCL定义为：位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变，产生 ALK嵌合蛋白。 非间变型 白血病/播散型（PredominantlyLeukemic/Disseminated） T细胞幼淋巴细胞白血病 T-cell granular lymphocytic leukemia NK细胞白血病 NK-cell leukemia T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+) (ATL) u结内型（ Predominantly Nodal） 血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL）) 外周T细胞淋巴瘤,非特异性(（PTCL-u） 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型（ALCL） T/null cell, primary systemic type) u结外型（Predominantly Extranodal） 结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型） Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type 肠病型T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL) 肝脾T细胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL) 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell (SCPTCL) 皮肤型 T细胞淋巴瘤WHO 分类 Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149. 皮肤型 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）， T/null cell, primary cutaneous type 蕈样霉菌病 Mycosis fungoides (MF ） Szary综合症Szary syndrome(SS) 新增加： 皮肤T细胞淋巴瘤的新类型（EORTC） 原发性皮肤侵袭性亲表皮性CD8细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发性皮肤rT细胞淋巴瘤 原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤 EBV相关T细胞克隆性淋巴组织增生（儿童，亚洲） 儿童系统性EBVT细胞淋巴组织增生性疾病（伴有慢性活动性EBV感染） 痘疮样-水痘病样淋巴瘤 图1 1314例诊断明确T细胞及自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。 J Clin Oncol 26:4124-4130. (C) 2008 by American Society of Clinical Oncology T细胞淋巴瘤遗传学改变 亚型 遗传学改变 血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITCL) +3、+5、+X； 间变大细胞淋巴瘤(ALCL) 2q23异常， 包括t(2；5) (p23;q35)， t( 1;2)(q25 ；p23)， t(2；3)(p23；q35) 自然杀伤T细胞淋巴瘤(NKT) 6号、1号染色体异常 del(6)(q21；q25)或i(6)(p T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL) 多个染色体断裂(6) lp22、2q、3q、14q32 预后较差 获得性7q 预后好 肠病型T细胞淋巴瘤 (ETCL) +9q 外周T细胞淋巴瘤,非特异性(PTCL-U) t(5；9)(q33；q22)。 一、T细胞淋巴瘤基础研究进展 ALK嵌合蛋白的产生机制： 位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学 改变，产生ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于5号染 色体上的 核磷酸蛋白（NPM）融合形成 t(2;5)(p23;q35)易位。 其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白3基 因（TPM3）,占10%-20%。 位于3号染色体的TFG,占2%-5%。其T细胞免疫 表型经常缺失，也有甚至裸型。 最近已明确CXCL13是鉴别AITL与PTCL-NOS的有用标 志。 二、如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果？ 关注热点 1.T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案 2.是否有比CHOP方案疗效更好的方案 3.如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤 的作用地位 4.一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择 ? 德国300例PTCL患者随机分4组： CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在CHOP基础上缩短周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善。 美国MD Anderson癌症中心的研究表明： Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率与CHOP无显著差异，也无显著生存受益。 LNH98T8实验表明： 老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案 结论 PTCL仍无标准一线治疗方案 尚无比CHOP方案疗效更好的方案 造血干细胞移植： 1.自体造血干细胞移植（ASCT） GEL-TAMO 37例PTCL CR1, 5年OS 80%，PFS 79% GELCAB 17例 PTCL 4年OS 39%，PFS 30% LNH-93 ASCT与ACVBP 比较，疗效相当 并未显示出ASCT疗效更好 2. 异基因造血干细胞移植 作为复发 /难治性PTCL的治疗可能有效： Corrdinl II期临床试验 复发 /难治性PTCL 3年OS 81%，PFS 64% 大剂量化疗联合造血干细胞移植治疗 T-NHL的作用尚需探索 1.外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u） 起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT) 多数为CD4+CD8-表型，表达不同的TH1/TH2的表面趋化因子受体 可能会存在生物学异质性。 流行病学 u明显地域特征：亚洲高发，欧美低 病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关 是最常见的T-NHL。国内约占50%-60%。 不同亚型需不同个体化治疗方案 NCCN指南一线治疗 ( 非皮肤型PTCL的原则) 首选临床试验， 次为CHOP方案， 再次为EPOCH方案, HyperCVAD 除低危患者外，应考虑行大剂量化疗联合造血干细 胞移植。 NCCN指南二线治疗 对于耐受大剂量化疗的患者首选临床实验，其次为 ESHAP方案、GDP方案、GemOx方案、ICE方案 、mini-BEAM方案、MINE方案。 不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床实验 ，其次使用新药。 难治T细胞淋巴瘤治疗： 1).核苷类抗肿瘤药吉西他滨 一种脱氧胞苷类似物。 方案 ORR(%) CR (%) 1年OS率 TTP 1.吉西他滨单药 复发 6069 2.吉西他滨（1g/m2，d1、8、15） +顺铂+甲基泼尼松 GEM-P方案 难治/复发 69 19 68 123天 3.吉西他滨 70 +长春瑞滨联合粒G-CSF 4.吉西他滨联合CHOPE方案 77 （CHOP-EG） 2).单克隆抗体 单抗 CR (%) 2年FFS(%) 阿仑单抗（CD52单抗） 30 mg，IH,d1 24例PTCL 71 48 联合CHOP方案* Zanolimumab(TH-CD4抗原) 21 例复发PTCL 2 /21 期临床试验 ORR 33% 抗CD25单抗（钇90标记） I/II期 ORR 56% 抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素 II期 ORR 33% *但感染并发症发生率较高， 3).新型抗叶酸药Pralatrexate 109例 10例CR, 18例PR，ORR27% 放射免疫治疗 分子靶向治疗: - Bortezomib的更好应用 - mTor - VEGF ? - Flavopiridol ? 目标: 个体化治疗 ! MCL治疗展望 4) 2010-7-30 5)重组嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶联物) Denileukin diftitox (ONTAK) 白介素-2受体融合蛋白， 一项期临床试验中，27例复发/难治PTCL患者， ORR 48% 、CR率22%和SD率29% 6)组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：Depsipepetide II期ORR26% SAHA 药物靶点病例数临床研究 核苷类类似物 吉西他滨非特异性DNA合成抑制10ORR 60% AraG 506U78(Nelarabine)前药对T细胞选择 性的毒性8期ORR 14% 免疫毒素 Denilenukin difitoxIL-2 受体14期ORR 50% 组组蛋白乙酰酰基转转移酶抑制剂剂 Depsipeptide组蛋白去乙酰基19期ORR 26% 单单克隆抗体 抗CD25抗体，钇-90标记CD2518/期 ORR 56% 阿仑单 抗（Alemtuzumab)CD5214Pilot ORR 36% 阿仑单 抗氟达拉滨 CTX+ADM CD5223Pilot ORR 61% SGN30(嵌合性单抗）CD305期 ORR 33% MDX-060 (完全人源化的抗CD30)CD306期 ORR33% 5F11 (完全人源化的抗CD30)CD30-正在进行期研究 KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）CCR4-正在进行临床前研 究 Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-77 2.间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type 流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3% 临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type 原发全身型中，ALK阳性占50%-60% 原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型 ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差 ALCL 分子遗传学改变 表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原 TCR 基因重排,染色体易位，产生融合蛋白 其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达 根据ALK的原发全身型ALCL 临床特征 变量 ALK+ ALK- 中位年龄 0.05 102102例早期例早期NK/TNK/T细胞淋巴瘤各种治疗手段的长期疗效细胞淋巴瘤各种治疗手段的长期疗效 对初治早期NK/TNK/T细胞淋巴瘤放射治疗疗效较好细胞淋巴瘤放射治疗疗效较好 放疗联合化疗并未改善患者总生存放疗联合化疗并未改善患者总生存 Ye xiong Li,J Clini Oncol,2006,20:181 . 门冬酰胺酶 中国北京肿瘤医院 COP+门冬酰胺酶诱导治疗 疗效优于CHOP CHOP+Vp16+门冬酰胺酶 一线治疗方案 作用机制： L-ASP为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药 物,是一个独特的抗肿瘤药物，通过水解血清 中肿瘤细胞的必需氨基酸-门冬酰胺，导致 肿瘤细胞DNA及蛋白质合成受阻，故L-ASP 不受耐药蛋白P-gp的影响。对于不能自身 合成门冬酰胺的肿瘤细胞具有独特的选择性。 L-ASP亦可通过干扰细胞DNA、RNA合成 而起抗肿瘤作用 。 副作用： 1.可引起过敏反应。 2. 可引起发热现象。 3. 可发生胰腺炎。化疗前以及化疗中低脂饮食 。 4. 血浆蛋白低下，凝血障碍、局部出血。血脂 质 过高或过低，氮质血症和肝、肾功能严重损 害 者忌用。 5.有人报告有的病人有心血管系统症状。 小结