益中生血片治疗缺铁性贫血期临床研究.doc

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摘要：以益中生血片治疗缺铁性贫血属于“脾胃虚弱、气血两虚”者303例，结果显示，临床痊愈218例，占71.9%，显效46例，占15.2%，有效36例，占11.9%，无效3例，占0.99%。总显效率87.1%，总有效率99.0%。与期临床疗效比较（临床痊愈206例，占64.8%，显效71例，占22.3%，有效34例，占10.7%，无效7例，占2.2%，总显效率87.1%，总有效率97.8%），经Ridit分析，R=0.48359666，R=0.51562956，P0.5，无显著性差异，有可比性。参加临床研究各医院间临床疗效对比，经Ridit分析，P0.05，无显著差异，有可比性。通过临床研究证明，益中生血片能够明显改善缺铁性贫血患者的“脾胃虚弱、气血两虚”症状。同时，可显著提高患者血红蛋白、血清铁和血清铁蛋白数值。进一步证实该药具有“健脾和胃、益气养血”功效。对其升高患者血红蛋白机制，可以认为，与该药具有直接补充铁元素及通过调整胃肠道功能促进铁元素吸收、利用有关。考察益中生血片临床用药安全性是此次临床研究重点。通过临床观察，在治疗过程中仅13例（4.3）出现胃肠道不良反应，表现为轻度胃脘部不适、烧热感，大便次数增多，轻度恶心等。但继续用药症状未见加重。因而，不影响治疗与临床疗效评定。除此以外，用药后未发现心、肝、肾功能异常，说明该药临床具有安全性。为验证益中生血片对胃肠道疾病导致缺铁性贫血临床疗效，此次共观察缺铁性贫血合并肠道疾病者47例，按临床疗效标准判定，临床痊愈25例，占53.2%；显效14例，占29.8%；有效7例，占14.9%；无效1例，占2.12%，显效率83.0%，总有效率97.8%。与总体疗效比较，经Ridit分析，R胃=0.48817，R总0.57623，P0.5。无显著性差异，有可比性。临床研究发现，47例中仅1例（2.12%）十二指肠溃疡患者用药后出现有不良反应，表现为胃脘部有轻度烧热感，但不影响继续服药。其不良反应与总体不良反应发生率（4.3%）比较偏低。说明益中生血片不但可以治疗胃肠道疾病导致的缺铁性贫血，而且，可以改善胃肠道疾病的临床症状，作为慢性胃肠道疾病治疗的辅助用药。关键词 益中生血；缺铁性贫血；调节胃肠功能；促进造血物质吸收 益中生血片为治疗缺铁性贫血属“脾胃虚弱、气血两虚”证候的中药新药。于1993年7月-1994年10月由中国中医研究院西苑医院（负责单位）、中国医学科学院协和医院、卫生部直属北京医院、首都医科大学红十字会朝阳医院、北京中医医院共同进行了期临床研究，研究结果显示：益中生血片治疗组318例，临床痊愈64.8%，显效22.3%，有效10.7%，总显效率与总有效率分别为87.1%与97.8%；硫酸亚铁治疗组100例，临床痊愈8.0%，显效8.0%，有效29%，总显效率与总有效率分别为16%与45%。为进一步考察益中生血片治疗缺铁性贫血属“脾胃虚弱、气血两虚”症候的有效性和安全性，于1998年8月-1999年6月进行了期临床研究。1病例选择标准1.1西医诊断标准：小细胞低色素性贫血，男性Hb120g/L，女性Hb105g/L，MCV80f1，MCH26pg，MCHC0.30，红细胞形态有明显低色素表现；有明确的缺铁病因和临床表现，如面色萎黄、乏力、心悸、气短等；血清铁9mol/L(50g/dl），总铁结合力64.44mol/L（360g/dl）；运铁蛋白饱和度0.15；骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼细胞15；红细胞游离原卟啉0.9mol/L（50g/dl）；血清铁蛋白（SF14g/L）；临床可排除其它贫血。 凡符合第1条和第28条中任何二条以上者（血清铁、血清铁蛋白必做一项），均可诊断缺铁性贫血。1.2贫血严重程度（血红蛋白标准）分级：轻度：Hb男91120g/L，女81105g/L；中度：Hb男6190g/L，女6180g/L；重度：Hb男3160g/L，女4160g/L；极重度：Hb男31g/L，女41g/L。1.3中医辩证标准：根据益中生血片功能主治，适用于虚劳、萎黄病症之“脾虚胃弱、气血两虚”症候。临床见面色萎黄、头晕心悸、气短、纳差、食后腹胀、大便溏稀、神疲倦怠、失眠健忘、舌淡，有齿痕、脉细弱。1.4纳入病例标准：符合缺铁性贫血西医诊断标准及中医辩证标准者，均可纳入临床研究病例，以中度以上贫血为主要临床研究对象。1.5排除病例标准（包括不适应症或剔除标准）：虽然符合西医诊断，但不符合中医辨证标准者；年龄在18岁以下，或65岁以上；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质及对本药过敏者；合并心血管、脑血管、肝、肾及造血系统其它严重原发性疾病者；精神病患者；原发疾病尚未控制，继续出血导致失血性贫血者；剔除胃切除患者；未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性评价者；服药过程中出现严重不良反应者，应中止临床研究。2 临床研究方法 期临床研究主要对益中生血片治疗缺铁性贫血临床疗效与用药安全性进行社会考察，并作出客观评价。按国家药品监督管理局1999年3月12日以前，新药审评办法要求，故本次期临床研究不设立对照组。3.1治疗药物与疗程：益中生血片，每次服6片，日3次，4周为一疗程。 治疗期间在不影响临床主证治疗前提下，需对缺铁性贫血原发疾病进行相应治疗，除此以外，停用其它治疗缺铁性贫血中西药。3.2观测指标：疗效性指标：临床主症治疗前后变化、外周血象治疗前后变化、血清铁、铁蛋白或总铁结合率、铁饱和度治疗前后变化；安全性指标：用药后不良反应、治疗前后尿、便常规变化、治疗前后心、肝、肾功能指标变化。3疗效评定标准3.1中医主症轻重程度分级标准：按半定量化评分标准，临床症状评分标准见表1。表1、主要临床症状评分标准主要临床症状正常（0分）轻度（1分）中度（2分）重度（3分）面色萎黄面色红润，有神面色无华介入轻与重之间面色萎黄/苍白头目眩晕无症状时有头晕介入轻与重之间头晕眼花心悸气短无症状时有心悸，心慌介入轻与重之间明显心悸、心慌神疲倦怠无症状活动后疲倦介入轻与重之间精神不振，疲乏失眠健忘无症状时有失眠介入轻与重之间失眠多梦食欲不振无症状纳差，食量正常介入轻与重之间食量减少2/3食后腹胀无症状食后时有腹胀介入轻与重之间腹胀，食后加重大便溏稀有规律/成形次数增多，溏便介入轻与重之间溏稀，次数增多3.2疗效判定标准：临床痊愈：Hb：男120g/L，女105gL；RBC：男41012/L，女3.51012/L；临床症状消失或积分2分，血清铁、血清铁蛋白或总铁结合力恢复正常（如进行了对因治疗原发病得到控制者，为痊愈）；显效：临床症状明显好转或积分下降2/3，贫血程度分级改善2级以上；有效：临床症状有所好转，证候积分下降l/3，贫血程度改善1级以上；无效：临床症状及贫血程度分级无改善。4 研究结果4.1病例来源：根据益中生血片期临床研究计划，选择住院和门诊患者，共计303例。病例分别来源于中国中医研究院西苑医院35例、首都医科大学红十字朝阳医院50例、北京市中医医院50例、首都医科大学同仁医院30例、中国中医研究院广安门医院35例、北京中医药大学东直门医院30例、中国人民解放军总医院35例、北京医科大学第三附属医院20例、北京协和医科大学协和医院18例。2.2临床资料：共治疗303例，其中，男性59例，女性244例，男：女1：4.14。年龄最小者18岁，最大者65岁，平均年龄38.113.3岁（均值标准差，下同）。其中，1820岁18例，占5.9%；2160岁255例，占84.2%；6165岁30例，占9.9%。按贫血严重程度分级标准，轻度72例，占23.8%；中度203例，占67.0%；重度28例，占9.2%。病程最短者0.5个月，最长者18年，平均病程6.7士8.9个月。13个月者167例，占55.1%；46个月者51例，占16.8%；712个月者45例，占14.8%；1324个月者19例，占6.3%；24个月者21例，占6.9%。根据缺铁性贫血病因，本组病例继发妇女月经过多者190例，占62.7%；继发痔疮慢性出血者10例，占3.3%；继发偏食者26例，占8.58%；继发胃肠道疾病者47例，15.5%（胃及十二指肠溃疡28例，慢性胃炎17例，结肠炎2例）；原因不明30例，占9.9%。4.4 主要观察指标变化：外周血象、临床主症、血清铁治疗前后变化见表2-表2 、治疗前后Hgb、RBC变化（，n=303） Hgb（g/L） RBC（1012） WBC（109） PLT（109） 治疗前 78.244.97 3.380.43 6.121.23 194.582.3 治疗后 117.078.42* 4.240.24* 6.311.43 192.154.6与治疗前比较，*P0.001从表2可以看出，经益中生血片治疗前后血红蛋白与红细胞变化明显，而白细胞与血小板变化不大。在对94例动态观察发现，治疗后2周血红蛋白就有明显升高，治疗前后血红蛋白值分别为76.293.76（治疗前）与98.322.89（治疗后），具有统计学意义（P0.001）。表3、临床主症阳性率与积分均值（n/%） 症 状 治疗前阳性率 治疗后阳性率 P 面色萎黄 290（95.7） 51（16.8） 0.01 头目眩晕 264（87.1） 30（3.90） 0.01 心悸气短 252（83.2） 25（8.20） 0.01 神疲倦怠 267（88.1） 25（8.20） 0.01 失眠健忘 174（57.4） 30（9.90） 0.01 食欲不振 219（72.3） 37（12.2） 0.01 食后腹胀 178（58.7） 46（15.2） 0.01 大便溏稀 141（46.5） 31（10.2） 0.01 舌淡齿龈 294（97.0） 28（9.2） 0.01 脉象细弱 256（84.0） 42（13.9） 0.01 积分均值 9.193.58 1.321.38 0.01从表3可以看出，治疗后较治疗前中医症状积分明显下降，说明益中生血片能够全面患者改善临床。通过临床观察发现，伴随临床症状的改善，患者外周血红蛋白也随之升高，其与症状改善成正相关性。 表4 治疗前后血清铁、铁蛋白变化（cs） 血清铁（mol/L，n=205） 铁蛋白（gL,n=135） 治疗前 8.313.38 8.484.16 治疗后 17.714.33* 59.9519.04*与治疗前比较，*P0.05）,说明病情与疗效无明显相关性。胃肠道疾病导致缺铁性贫血疗效：为观察益中生血片治疗胃肠道疾病导致缺铁性贫血临床疗效，此次临床验证47例，结果临床痊愈25例，显效14例，有效7例，无效1例；与总体疗效（痊愈218例，显效46例，有效36例，无效3例）比较，经Ridit分析，无统计学意义（P0.05）。4.6安全性评估：通过观察，绝大多数患者服药后未见不良反应或毒副作用，仅有13（4.3%）例患者服药后出现轻度胃肠道不良反应。其中，7例（2.3%）表现为胃脘部轻度不适；2例（0.7%）胃脘部烧热感；4例（1.3%）大便次数增多，1例（0.3%）有轻度恶心。但均不影响治疗。经观察这些症状停药后症状即可消失。在47例胃肠道疾病导致缺铁性贫血患者中，治疗前11例原有消化道症状，表现为食欲不振、食纳减少，食后腹胀等。但服用益中生血片后，这些症状均有明显改善，。仅1例（2.12%）十二指肠患者服药后出现胃脘部烧热感，并不影响继续用药。在治疗中大多患者普遍反映，服用益中生血片后体力恢复较快，食欲明显增加。另外，用药后部分患者大便呈褐色，便潜血可呈阳性反应，停药后即可正常，分析原因可能与益中生血片中绿矾有关，并非为消化道出血所致。除此以外，未见到有心、肝、肾功能损害。5讨论缺铁性贫血属于临床常见病，多发病，尤其以妇女、儿童多见。在发展中国家儿童发病率高达3090%，我国7岁以下儿童患病率也高达64%。因此，联合国粮农组织与世界卫生组织把缺铁性贫血定为世界性，特别是发展中国家四大营养缺乏症之一。长期患缺铁性贫血，不但引起机体代谢紊乱，器官与免疫功能降低，而且影响儿童智力和生长发育。所以，对于缺铁性贫血必须及时有效的防治和纠正。目前，西医多采用铁制剂治疗，虽然可以获得较好的临床疗效，但可因铁制剂带来的严重副作用，如恶心、呕吐、腹痛、腹泄以及局部注射后疼痛等原因，患者不易接受，长期反复贫血可严重影响患者身心健康。通过临床观察，缺铁性贫血患者以面色萎黄，倦怠乏力，心悸气短，失眠多梦，头目眩晕，食欲不振，食后腹胀、大便溏稀，舌体胖大，有齿龈，舌质淡红，脉细无力等为主要临床证候。可归属于中医“萎黄病”范围，严重者属中医“虚劳”范筹。按照中医理论认为，“脾主运化”。脾吸收，胃腐熟之水谷精微，将其精微物质上输于肺，由肺贯注心脉，转输全身，以营养五脏六腑、四肢百骸。血的生成与脾密切相关，故有“脾为后天之本，气血生化之源”之说。灵枢决气篇中所云：“中焦受气，取汁，变化而赤，是谓血。”这是对脾为“气血生化之源”的高度概括。在正常生理状态下，胃能受纳，脾能运化，水谷之精微才能转化为气血，若脾胃虚弱，功能失司，则出现“脾胃虚弱，气血两虚”证候。因而，缺铁性贫血应采用“健脾和胃，益气生血”法治疗。益中生血片由绿矾、党参、山药、薏苡仁、陈皮、半夏等组成。方中绿矾，性味酸，凉。归肝、脾经。有解毒燥湿，杀虫补血之功。张三丰仙传方载伐木丸云：“治脾土虚弱，肝木气盛，肝乘脾土，病心腹中满，或黄肿如土色，服此能助土益元”。医林篡要曰：“矾红，功亦略同白矾，色赤入心入血分，治诸血病，从容平缓而有奇功，又能敛气，且不必忌盐，盖平肝即以和脾，补心即以生土也”。绿矾在方中用量最大，一取绿矾治脾土虚弱，助土益元，入心入血，治诸血病之功；第二利用绿矾中主要含硫酸亚铁成份，以针对缺铁性贫血为铁元素缺乏之病因，以有效的补充造血原料。党参甘温，益气补中，为健脾益气之良药。二药在方中为主，以健脾生血；山药甘平，有健脾益气兼有补肾之功，薏苡仁、陈皮、半夏三药合用有健脾祛湿，和胃降逆，在方中为辅，全方各药配合，能够“健脾和胃，益气生血”。 根据益中生血片组方分析，该方由两部分组成，一部分为中药绿矾，内含硫酸亚铁，可以直接补充红细胞必不可少的铁元素，而针对机体内铁需要增加、摄入不足与丢失过多而起治疗作用；另一部分为“健脾益气”中药“党参、山药、薏苡仁”等。其可以通过调理胃肠功能与改善原有消化道疾病的病理状态，而针对铁吸收障碍起主要作用。可以认为，益中生血片既是铁元素的有效补充剂，又是增加铁摄入、吸收和利用的促进剂。其临床应用范围除包括隐性缺铁、缺铁性红细胞生成与缺铁性贫血外，也适应于消化道慢性疾病的临床治疗，这是防治缺铁性贫血的关键。也符合中医“治病求本，标本兼治”以及“不治已病，治未病”的基本原则。通过临床验证表明，以益中生血片6片次，日3次，2周后Hgb和RBC明显上升，4周后达到正常水平，临床症状也随之明显改善。按临床疗效评定标准，本次临床验证共计303例，临床痊愈218例，占71.9%，显效46例，占15.2%，有效36例，占87.1%，无效3例，占0.99%，总显效率87.1%，总有效率99.0%，与期临床疗效（总有效率98.7）比较，经Ridit分析，P0.5，无显著性差异，有可比性。参加研究的九家医院间临床疗效比较，经Radit分析，无明显性差异，说明疗效有可重复性。益中生血片对脾胃虚弱。气血两虚证候有良好疗效，其治疗前后主症积分均值分别为9.19士3.58与1.32士1.38。可以看出，服用益中生血片后临床主症基本消失。血红蛋白、红细胞、血清铁和血清铁蛋白恢复正常。证明益中生血片治疗缺铁性贫血确有良效。本次临床验证表明，在益中生血片治疗过程中，仅4.3病人出现轻度的胃肠道不良反应，继续用药症状未加重，病人能耐受，不影响继续用药和疗效评定。同时发现，用药后未见心、肝、肾功能异常，说明该药临床应用具有安全性。此次期临床研究共观察47例胃肠道疾病导致缺铁性贫血患者，其临床疗效与总体疗效相比，经Ridit分析，P0.5。47例中仅1例（2.1）十二指肠溃疡患者用药后出现了胃脘部烧热感，其余病人未出现不良反应，与总体不良反应发生率（4.3%）比较偏低，说明益中生血片可用于胃肠道疾病导致缺铁性贫血治疗。 9泞嫂懈常李扶挑赞易躬频魔农救抛