论文资料：新型肿瘤辐射增敏剂尼可胺一般药理学的实验研究.doc

新型肿瘤辐射增敏剂尼可胺一般药理学的实验研究周则卫，沈秀，韩英，唐卫生，杨娜，刘晓秋*（中国医学科学院中国协和医科大学放射医学研究所，天津 300192）摘要 目的： 观察尼可胺主要药效以外的其它药理作用，考察尼可胺潜在的、不期望出现的对生理功能的不良影响，主要观察其对整体动物的神经精神系统，心血管系统和呼吸系统的影响。方法：尼可胺375、750、1500mg/kg小鼠尾静脉注射给药，通过在自主活动箱中的活动次数观察尼可胺对小鼠自主活动的影响；通过小鼠在转棒仪上转棒运动3min内的掉棒潜伏期和掉棒次数观察尼可胺对小鼠平衡能力的影响；尼可胺180mg/kg、360 mg/kg、540 mg/kg股静脉注射给药，观察尼可胺对麻醉犬血压（动脉收缩压、平均动脉压、动脉舒张压）、心电图（QT间期、PR间期、ST偏移幅度、QRS波群时间）、心率、心律以及呼吸频率和幅度的影响。结果： 尼可胺375、750、1500mg/kg对小鼠自主活动无明显影响，1500mg/kg使小鼠平衡能力有所下降，但统计学上无显著性差异；180、360、540mg/kg对麻醉犬血压、心电图、心率、心律、呼吸频率和呼吸深度均未见明显影响。 结论： 尼可胺1500mg/kg对中枢神经系统有一定影响，但不显著。本实验用药剂量下对心血管系统、呼吸系统的生理功能均未见影响。关键词 辐射增敏剂 尼可胺 一般药理学 实验研究Experimental Study on General Pharmacology of Nikean Novel Tumor Radio-sensitization AgentZHOU Ze-wei, SHEN Xiu, HAN Ying, TANG Wei-sheng, YANG Na, LIU Xiao-qiu(Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical University, Irradiation Medicinal Institute, 300192,Tianjin, China)ABSTRACT OBJECTIVE： Observe others pharmacologic actions of Nikean besides its major functionCheck Nikean potential, unexpected side effects to physiological function. Emphatically observe its effects to nervous and spirit system, cardiovascular and respiratory systems in whole animals. METHODS：Nikean 375、750、1500mg/kg administered by tail intravenous injection in mice, by observing voluntarily activity times in the box, check Nikean effects to voluntarily movement in mice. By observing mice in Rota-rod system rod drop incubation period within 3 min and rod drop times, check Nikean effects to balance 天津市科技支撑计划项目资助（09ZCKSH01500）*; 作者简介：周则卫，男，45岁，研究员，硕士生导师；主要研究方向：肿瘤辐射增敏剂、抗辐射药物药理学。通讯作者：刘晓秋(1959-9 )女，吉林省人，硕士，研究员，研究方向：放射生物学.E-mail: liuxq99988 Tel: 02285682379capacity in mice. Nikean 180、360、540mg/kg administered by tail intravenous injection in dogs, observe Nikean effects to blood pressure(artery systolic pressure, mean arterial pressure, artery diastolic pressure)，electrocardiogram(QT inter stage, PR inter stage, ST bias shift scope, QRS waves group time)，heart rate, heart rhythm, breathing rate and depth in anaesthesized dogs. RESULTS：Nikean 375、750、1500mg/kg dosage groups had no obvious effect on voluntarily movement1500mg/kg group had some decline in balance capacity of mice, but without significant difference in statisitics. 180、360、540mg/kg dosage groups had no obvious effect on blood pressure, electrocardiogram, heart rate, heart rhythm, breathing frequency and depth in anaesthesized dogs. CONCLUS10N：Nikean 1500mg/kg group has certain effect to central nervous system, but unobviously. Under this experimental administered dosages condition, Nikean has no effect on cardiovascular and respiratory system physiological actions in animalsKEY WORDS：novel radio-sensitization agent；Nikean；general pharmacology;expermental study 辐射治疗仍是临床肿瘤治疗的重要方法，新型肿瘤辐射增敏剂尼可胺是我所以烟酰胺为母体化合物新合成研制的烟酰胺类衍生物烟酰氨基酸，体外及体内实验研究结果表明，增敏效果明显，效果好于其前药烟酰胺。鉴于烟酰胺已应用于临床，具有毒性低，增敏效果明显的特点1,2，在前期主要药效学研究的基础上，我们进行了其一般药理学的实验研究，考察尼可胺是否存在潜在的、不期望出现的对生理功能不良的影响，主要观察药物对整体动物的神经精神系统，心血管系统和呼吸系统的影响。1 材料与方法【3】1.1 材料1.1.1 药物 尼可胺，白色粉末，含量大于95%，熔点194195，由中国医学科学院放射医学研究所药物室合成，临用前配制成Hanks溶液，以NaOH溶液调pH至7.0备用。1.1.2 动物 KM小鼠，由中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所动物实验中心提供；犬，13.015.0kg，市售。1.1.3 仪器 MPA-2000生物多道信号分析系统（第二军医大学）；Nihon Kohden Corporation Cardiofax心电图机（日本）；小鼠自动活动仪和小鼠转棒仪（医科院药物所）。1.2 方法1.2.1 尼可胺对中枢神经系统的影响 尼可胺对小鼠自主活动的影响 尼可胺375、750、1500mg/kg静脉注射给药后5min，将小鼠放入自主活动箱内适应10min后开始记时，记录10min内小鼠自主活动次数。 尼可胺对小鼠平衡能力的影响 尼可胺375、750、1500mg/kg 静脉注射给药后15min，将小鼠放置转棒仪，记录小鼠掉棒潜伏期（min）和3min内掉棒次数。1.2.2 尼可胺对麻醉犬血压、心电图的影响 选择健康杂种犬24只，雄性，随机将选取的犬分为尼可胺180mg/kg、360 mg/kg、540 mg/kg和溶媒对照组（等容量溶媒），共4组，每组6只。各组试验动物均经静脉注射给药，注射速度为2ml/min。用3%戊巴比妥钠溶液30mg/kg静脉注射麻醉后，股动脉插管连接压力传感器（管内用50/ml肝素钠抗凝），经多道生物信号仪记录给药前和给药后5 min、15 min、30 min、60 min、120min时动脉收缩压（BPs）、平均动脉压（BPm）、动脉舒张压（BPd）。分组统计各组动物血压变化，各给药组与溶媒对照组比较，判断药物对血压的影响。同时，记录II导联心电图，标准电压1mV=10mm。统计QT间期（s）、PR间期（s）、ST段偏移幅度（mV）、QRS波群时间（s）、心率（次/分）和心律变化。1.2.3 尼可胺对麻醉犬呼吸频率和呼吸深度的影响 将犬麻醉平稳后，气管插管连接呼吸传感器，记录给药前和给药后5 min、15 min、30 min、60 min、120min呼吸频率和幅度变化。1.2.4 统计方法：各观察指标数据均以表示，对所获得的上述数据用SPSS11.5统计学软件做各剂量组与溶媒对照组的方差分析。2 结果2.1 尼可胺对中枢神经系统的影响2.1.1 尼可胺对小鼠自主活动的影响 尼可胺1500mg/kg组小鼠自主活动与溶媒对照组比较有减少的趋势，但该差异未见统计学意义（P0.05）。各给药组数据综合分析，尼可胺对小鼠自主活动无明显影响。数据见表1。2.1.2 尼可胺对小鼠平衡能力的影响 尼可胺1500mg/kg组小鼠掉棒潜伏期较溶媒对照组短，掉棒次数较多，但该差异未见统计学意义（P0.05）。通过对个体数据的分析，考虑小鼠转棒运动的个体差异，使得数据离散度较大。但1500mg/kg组的数据仍值得关注，并提示该剂量尼可胺对平衡能力的可能潜在影响。数据见表1。表1 尼可胺对小鼠自主活动和平衡能力的影响 （ ）组 别n10min内自主活动次数掉棒潜伏期（秒）3min内掉棒次数溶媒对照组10139.5043.90128.2072.721.602.32375mg/kg组10157.4547.54119.8076.121.301.49750mg/kg组10147.9051.72128.1065.551.703.091500mg/kg组10101.6056.3957.8057.902.902.332.2 尼可胺对麻醉犬血压、心电图的影响尼可胺180、360、540mg/kg静脉注射给药后5 min、15 min、30 min、60 min、120min对麻醉犬动脉收缩压（BPs）、平均动脉压（BPm）、动脉舒张压（BPd）与溶媒对照组比较无显著差异（P0.05）。数据见表2-表4。表2 尼可胺对麻醉犬动脉收缩压的影响 （ ）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 动脉收缩压（BPs mmHg） （n=6/组）溶媒对照 141.991.61 142.530.73 142.160.52 141.801.78 140.245.59 142.011.46 180mg/kg 142.660.44 142.620.32 142.480.33 142.580.55 142.670.59 142.210.38 360mg/kg 142.490.42 142.480.22 142.160.51 142.300.24 142.400.41 142.390.51 540mg/kg 142.031.11 142.620.50 142.720.15 142.630.20 142.720.23 142.400.22表3 尼可胺对麻醉犬平均动脉压的影响 （）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 平均动脉压（BPs mmHg） （n=6/组）溶媒对照 124.206.58 125.856.38 125.466.30 127.805.86 127.357.02 127.558.35180mg/kg 128.294.55 129.053.25 128.414.17 127.975.28 126.963.69 126.647.65360mg/kg 124.996.78 129.147.28 129.737.16 128.947.61 129.164.54 128.304.58540mg/kg 127.203.06 128.632.95 128.172.37 129.683.19 129.682.69 130.426.22表4 尼可胺对麻醉犬动脉舒张压的影响 （）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 动脉舒张压（BPs mmHg） （n=6/组）溶媒对照 93.036.10 95.225.96 92.919.35 94.887.08 95.705.96 94.2911.25180mg/kg 97.405.06 98.444.26 97.546.96 97.146.29 94.216.13 92.3010.06360mg/kg 92.528.58 97.909.82 98.878.86 97.1112.23 94.569.26 96.764.81540mg/kg 93.653.30 95.383.93 95.072.49 97.894.41 97.662.45 98.015.74尼可胺180、360、540mg/kg静脉给药后5 min、15 min、30 min、60 min、120min对麻醉犬心率、心律、心电图QT间期、PR间期、ST段偏移幅度、QRS波群时间均无明显影响，与溶媒对照组比较亦无显著差异（P0.05）。提示尼可胺对麻醉犬血压、心率、心律、心电图均无明显影响。数据见表5-表9表5 尼可胺对麻醉犬心电图QT间期的影响 （）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 QT间期 （s） （n=6/组）溶媒对照 0.1820.039 0.1830.031 0.1830.038 0.1970.039 0.1820.032 0.1920.036180mg/kg 0.1920.029 0.1920.029 0.1970.030 0.1900.030 0.1920.034 0.1800.038360mg/kg 0.1870.029 0.1930.033 0.1800.032 0.1920.027 0.1920.032 0.1880.026540mg/kg 0.1620.049 0.1620.040 0.1670.048 0.1580.042 0.1730.058 0.1700.059表6 尼可胺对麻醉犬心电图PR间期的影响 （）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 PR间期 （s） （n=6/组）溶媒对照 0.0830.014 0.0900.009 0.0870.012 0.0870.012 0.0870.012 0.0870.012180mg/kg 0.0870.012 0.0850.008 0.0850.010 0.0850.010 0.0850.019 0.0830.010360mg/kg 0.0830.018 0.0820.015 0.0800.017 0.0830.018 0.0850.016 0.0780.015540mg/kg 0.0880.019 0.0920.023 0.0930.025 0.0950.033 0.1000.034 0.1000.034表7 尼可胺对麻醉犬心电图ST段偏移幅度的影响 （）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 ST段偏移幅度（mV） （n=6/组）溶媒对照 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 180mg/kg 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 360mg/kg 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 540mg/kg 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 表8 尼可胺对麻醉犬心电图QRS波群时间的影响 （）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 QRS波群时间（s） （n=6/组）溶媒对照 0.0430.010 0.0420.010 0.0430.006 0.0430.005 0.0420.004 0.0420.004180mg/kg 0.0380.007 0.0380.004 0.0380.004 0.0400.011 0.0420.010 0.0400.011360mg/kg 0.0370.005 0.0420.010 0.0400.006 0.0380.008 0.0380.004 0.0430.008540mg/kg 0.0380.004 0.0370.005 0.0370.005 0.0350.005 0.0370.005 0.0350.005表9 尼可胺对麻醉犬心率的影响 （）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 心率（次/min） （n=6/组）溶媒对照 190.4214.92 191.6316.44 197.6722.90 191.6523.04 210.1840.02 201.8217.85180mg/kg 214.0932.38 205.2537.31 206.1126.72 213.6944.38 203.3529.49 210.0732.25360mg/kg 209.5818.99 205.3414.33 219.5519.25 216.7024.79 207.3220.29 222.0225.84540mg/kg 219.7834.85 201.6328.03 209.7830.34 220.3931.83 207.9736.36 216.6352.352.3 尼可胺对麻醉犬呼吸频率和呼吸深度的影响尼可胺180、360、540mg/kg静脉给药后5 min、15 min、30 min、60 min、120min对麻醉犬的呼吸频率均无明显影响，与溶媒对照组比较无显著差异（P0.05），数据见表10。表10 尼可胺对麻醉犬呼吸频率的影响 （）给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 呼吸频率（次/min） （n=6/组）溶媒对照 6.672.73 7.173.60 6.832.86 7.002.97 6.502.34 7.002.76180mg/kg 7.672.25 7.833.12 8.172.40 8.502.74 8.003.03 8.003.95360mg/kg 7.671.50 7.832.04 9.002.76 8.671.63 8.172.32 8.001.67540mg/kg 8.001.67 8.001.55 8.832.14 9.332.50 8.332.25 8.832.71尼可胺180、360、540mg/kg静脉给药后各时间点对麻醉犬的呼吸深度无明显影响，与溶媒对照组比较无显著差异（P0.05），数据见表11。表11 尼可胺对麻醉犬呼吸深度的影响 （） 给药前 药后5min 15min 30min 60min 120min组 别 呼吸深度（g） （n=6/组）溶媒对照 12.083.38 12.524.01 11.502.65 12.503.59 11.682.24 12.233.42180mg/kg 8.951.10 8.981.14 8.730.85 9.070.65 8.700.75 9.101.623