（精品课件）富马酸替诺福韦酯（tdf）的有效性和安全性

富马酸替诺福韦酯 (TDF)的有效性和安全性,大纲,TDF 综述 903 & 903E 的研究 TDF的3年 和 6 年的数据 安全考虑 肾 线粒体毒性 乙肝病毒/艾滋病病毒共同感染 药物相互作用 抗性,TDF (富马酸替诺福韦酯 ) 综述,商品名: Viread 一种核苷酸逆转录酶抑制剂 TDF 通常被认为是二线药物 特别是在那些胸腺嘧啶类似物(d4T or AZT)被用作一线药物的国家 (世界卫生组织) 在一些国家 (例如美国) 被用作可替代的一线药物 Included in Chinese guidelines for adult 2nd line regimen 可以制成300mg药片, 每片 PO QD 服用可以不考虑饭食 肾消除, 药物半衰期为12-18 小时 Also a component of FDCs (Fixed Dose Combinations) Truvada (TDF/FTC) Atripla (TDF/FTC/EFV),说明和用法1,VIREAD被用于与其他的抗病毒药物混合使用去治疗 HIV-1 感染.这个说明基于在对treatment-naive adults（慢性丙型肝炎成人患者）和treatment-experienced adults运用VIREAD的控制性研究研究说获得的血浆HIV-1 RNA水平和 CD4 细胞数的分析 其它关于使用VIREAD 来治疗HIV-1 感染的重要信息如下：,1. VIREAD (tenofovir disoproxil fumarate) Package Insert.,没有研究结果证明VIREAD治疗HIV的疗效取得了临床进展 VIREAD被考虑用于治疗携带HIV-1毒株的成年患者，这些患者在实验室测试或其治疗史出现对于替诺福韦（一种核苷酸逆转录酶抑制剂）敏感。,903 研究 背景,903研究是一种随机的，双盲的，主动控制的，第一次周期为三年的试验 。旨在评价抗逆转录病毒患者替诺福韦DF（TDF）对司他夫定（d4T）混合使用拉米夫定（3TC）和施多宁（EFV）的疗效及安全性。,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903 研究 研究设计: 随机,ART-年轻 病人 (N = 600) 随机 1:1,按以下分层: 血浆 HIV RNA / 100,000 c/mL CD4 数 / 200 cells/mm,144 周,144 wks,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 方法,主要包括/不包括标准 HIV-感染 年轻病人 ，接受抗逆转录病毒 治疗, 年龄为18-65 岁, 伴随血浆HIV RNA 5,000 copies/mL (c/mL) 没有显著实验室及临床异常反应 没有 CD4+ 细胞计数标准,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 144周后HIV-1 RNA 50 c/mL的病人的百分率,% Patients with HIV-1 RNA 50 c/mL,Weeks,73% 69%,Intent to Treat (Missing = Failure),0,20,40,60,80,100,0,24,48,72,96,120,144,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 CD4基线的均值改变,144周后TDF 和 d4T组的 CD4 细胞数量相对于基准线的平均增加数量分别为 263 cells/mm3 和 283 cells/mm3, 相对的 (不同点为95% CI, -54 to 11),Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 空腹甘油三酯 的平均变化(95% CI),TDF + 3TC + EFV: 234 200 184 183 177 175 170 d4T + 3TC + EFV: 250 211 194 182 179 170 162,Weeks,相对基准线的变化 (mg/dL),134,1,90,8,103,5,周 48, 96, 144, p 0.001,-20,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,24,48,72,96,120,144,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 144周后 空腹高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇的平均变化(95% CI),0,10,20,30,Direct LDL,HDL,相对极基线的平均变化 (mg/dL),*,*,空腹总胆固醇 :相对极基线的平均变化在 TDF arm 为 +30 mg/dL 相比于在 d4T arm (p 0.001) 为+58,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 一类脂肪降低药物比,周,服用脂类药物的百分数,0,5,10,15,20,25,BL,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,120,144,5%,16%,TDF + 3TC + EFV: 294 282 273 267 257 248 241 231 229 227 224 224 218 210 206 d4T + 3TC + EFV: 301 293 284 275 264 252 242 234 228 225 215 209 201 185 167,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 144周中与线粒体功能障碍相关的选定的毒性,(所有级别) 有不良反应的患者(%) 末梢神经炎/ 神经病 脂肪代谢障碍 + 乳酸性酸中毒 + 胰腺炎,+ 调查者-定义 * p 值 0.001; * p = 0.013,TDF + 3TC + EFV (n = 299),d4T + 3TC + EFV (n = 301),48 3* 2* 1 0 0,48 10* 7* 4 1 0,96 4* 3* 1* 0 0,96 20* 10* 12* 1 0,144 6* 3* 3* 0 0,144 28* 10* 19* 1 0,周,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903 研究144周总肢体脂肪均值(95% CI),TDF + 3TC + EFV 128 115 d4T + 3TC + EFV 134 117,周,千克,8.6*,4.5,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,48,96,144,5.0,7.9*,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 相对于基线的体重的变化,TDF + 3TC + EFV: 299 271 247 230 219 d4T + 3TC + EFV: 301 277 257 231 207,千克,周,0,0,1,2,3,4,5,24,48,96,144,2.9*,0.6,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 脊柱骨密度均值（%）的改变,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,8,BL,24,48,72,96,120,144,TDF + 3TC + EFV: 299 262 234 222 209 190 185 d4T + 3TC + EFV: 301 266 248 229 207 183 180,相对于基线的百分率,周,-1.0,-2.2,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 臀部脊柱骨密度均值（%）的改变,TDF + 3TC + EFV 299 261 234 221 209 193 185 d4T + 3TC + EFV 301 267 246 226 205 185 181,相对于基线的百分率,周,-2.4,-2.8,TDF + 3TC + EFV,d4T + 3TC + EFV,p = 0.064,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,8,BL,24,48,72,96,120,144,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 骨折,144周中有16个骨折 用 d4T 的手臂有11个 相比于 5用 TDF 的手臂有5个 15个与创伤有关 而一个 (用 d4T 的手臂)被报道为椎体压缩性骨折,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,903研究 结论,通过144周, 大量患者的两臂都达到了: HIV RNA 50 c/mL CD4细胞数有显著的增加 替诺福韦DF 臂明显的显示： 线粒体功能障碍相关的毒性很少 更好的中空腹血脂谱 降低使用降脂肪药 更多的手臂脂肪和体重增加 两个手臂显示相似的肾安全分布 在两个手臂中可见骨密度有微笑的减少(3%) 在用TDF的手臂骨折发生率低,Gallant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538,6-Year Data GS 903E的临床更 新：6年的数据,903E研究 设计,10 年,n=85,n=86,3 年,600 抗病毒患者 随机的 1:1, 双盲,903研究,Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201. VIREAD (emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate) Prescribing Information; March 2006. Data on file, Gilead Sciences.,7 年,903E研究,903E研究: 6年中TDF连续使用的手臂伴有 HIV-1 RNA 400 和 50 copies/mL (M=F)的比例,83%,n=86,1,2,3,4,5,6,年,有效者比例,Data on file, Gilead Sciences.,80%,0,20,40,60,80,100,TDF+3TC+EFV (400 copies/mL),TDF+3TC+EFV (50 copies/mL),903E研究: 6年中TDF连续使用的手臂CD4细胞时相对于基线的均值改变（随着治疗）,Data on file, Gilead Sciences.,+413,1,2,3,4,5,6,年,细胞数的均值改变/mm3,n = 85 85 84 82 77 73,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,TDF+3TC+EFV,903E 研究的6年抗性分析,0-144 week: Miller MD. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #5757 240 week: Cassetti, Glasgow 2006 November 12-16, 2006, Glasgow, UK. Poster P152 288 week: Data on file, Gilead Sciences.,年,基因突变的患者数,903E研究: 6年中TDF连续使用的手臂血清肌酸酐和磷量的分析,*被确认最大的有毒级别 = 2 次连续的随访,血清肌酸酐,血清磷,Data on file, Gilead Sciences.,903E研究: 6年中TDF连续使用的手臂 甘油三酯和胆固醇的均值改变,Data on file, Gilead Sciences.,11,1,2,3,4,5,6,年,n = 80 83 82 78 73 70,P=0.032,相对于基线的改变 mg/dL,空腹甘油三酯的均值基线: 136,-10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,空腹甘油三酯,903E研究: 6年中TDF连续使用的手臂骨密度的均值改变（）,Data on file, Gilead Sciences.,通过6年, 4名患者骨折; 所有都是与创伤有关并且没有一个被认为与TDF有关,903E研究: 6年中TDF连续使用的手臂总手臂脂肪量的均值（26年),Data on file, Gilead Sciences.,8.8,1,2,3,4,5,6,年,n = 69 69 65 61 58,P=0.04 (从第二年改变),手臂脂肪均值 kg,8.2,8.0,8.1,8.0,0,2,4,6,8,10,TDF+3TC+EFV,903E研究: 6年中TDF连续使用的手臂的研究总结,通过6年对于抗病毒患者的治疗, TDF+3TC+EFV 的联合使用证明以下结论： 持续的, 可忍耐的抗病毒效果 持续的 CD4 细胞数的增加 没有因为肾不良反应的停药 手臂脂肪显著增加 没有临床相关的骨反应,Data on file, Gilead Sciences.,903E研究 设计,10 年,n=85,n=86,3 年,600 抗病毒患者 随机的 1:1, 双盲,903研究,Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201. VIREAD (emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate) Prescribing Information; March 2006. Data on file, Gilead Sciences.,7 年,Study 903E,Study 903E: 3年后患者从d4T 改用TDF ，改用后HIV-1 RNA 400 和 50copies/mL (M=F) 的比例,89%,n=85,1,2,3,年,有效者比例,0,20,40,60,80,100,Data on file, Gilead Sciences.,87%,TDF+3TC+EFV 50 copies/mL,TDF+3TC+EFV 400 copies/mL,0,Study 903E: 3年后患者从d4T 改用TDF ，改用后CD4细胞时的均值改变（随着治疗）,+155,1,2,3,年,细胞数的改变/mm3,n = 85 83 82 83 80 70,0,50,100,150,200,TDF+3TC+EFV,Data on file, Gilead Sciences.,0,Study 903E: 3年后患者从d4T 改用TDF ，改用后血清肌酐和磷量的变化,*被认为最大毒性的级别 = 2 次连续的随访,血清肌酐,血清磷量,Data on file, Gilead Sciences.,Study 903E: 3年后患者从d4T 改用TDF ，改用后通过Cockcroft-Gault公式和MDRD公式估计的肾小球滤过率（GFR）的中值（四分卫数间距）,Data on file, Gilead Sciences.,Cockcroft-Gault (CG) Modification of Diet in Renal Disease (MDRD),160,140,120,100,80,60,40,20,0,估计的中值 GFR,d4T+3TC+EFV,TDF+3TC=EFV,114,118,124,126,114,120,0,24,48,72,96,120,144,168,192,216,240,264,288,P=0.441,P=0.362,n= 85 85 85 85 85 85 84 80 81 81 80 75,903E研究: 3年后患者从d4T 改用TDF ，改用后甘油三酯和胆固醇的均值变化Mean Change in Triglycerides and Cholesterol,Data on file, Gilead Sciences.,空腹甘油三酯,TDF+3TC+EFV,78,年,n = 83 83 83 82 80 77,P0.001,相对于基线的改变 mg/dL,空腹甘油三酯的均值基线: 263,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,3,2,1,22,3,年,P0.001,Change From Baseline in mg/dL,空腹胆固醇的均值基线: 210,-40,-30,-20,-10,0,10,20,TDF+3TC+EFV,空腹总胆固醇,2,1,n = 83 83 83 82 80 77,903E研究: 3年后患者从d4T 改用TDF ，改用后骨密度的均值变化（）,Data on file, Gilead Sciences.,0.3%,年,P=0.88,BMD改变%,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,8,脊柱 BMD,年,臀部 BMD,换药后的3年里, 1名患者产生创伤相关的骨折但不认为与TDF有关,2.6%,P0.001,% Change in BMD,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,8,n = 85 82 83 82 80 76,3,2,1,3,2,1,n = 84 82 83 82 80 76,903E研究: 3年后患者从d4T 改用TDF 的手臂总脂肪均值（ 95% Cl ）（26年),8.8,1,2,3,4,5,6,年,n = 69 69 65 61 58 n = 74 74 74 71 68,P=0.04,手臂脂肪均值 kg,8.2,8.0,8.1,8.0,4.6,5.0,5.5,5.8,P0.001,0,2,4,6,8,10,TDF+3TC+EFV,d4T+3TC+EFV,5.0,Cassetti I. HIV8; 2006; Glasgow, UK. Poster P152. Data on file, Gilead Sciences.,Madruga JVR. HIV8, 2006 Glasgow, UK. Poster P120.,903E研究: 3年后患者从d4T 改用TDF ，改用后的研究结论,由d4T 换为TDF 通过3年会导致： 持续的病毒抑制 没有患者经历病毒抑制失败 手臂脂肪明显的改善但没有完全康复 血清甘油三酯和胆固醇明显的减少 脊柱 BMD没有改变但是可见臀部BMD有小的统计学上的显著减少 没有患者产生病理性的骨折,418研究 研究设计,一个随机的, 公开标记的, 多中心的试验将LPV/r (800/200 mg QD)与LPV/r (400/100 mg BID)进行比较, 每一个都混合使用FTC (200 mg QD) 和 TDF (300 mg QD) N=190 抗病毒治疗患者 基线特征: CD4平均值: 260 cells/mm3 HIV RNA平均值: 4.8 log10 copies/mL. 主要终点:HIV-1 RNA 50 copies/mL的患者在48周用 ITT, 没有达到的 = F 分析. 主要终点的结果: 70% 的病人 (n=115) 用 LPV/r (800/200 mg QD) 相比于 64% 的病人 (n=75)用LPV/r (400/100 mg BID), 成功并维持病毒负荷量 50 copies/mL 48周。,KALETRA (lopinavir/ritonavir) Prescribing Information, January 2006 Johnson M et al. JAIDS. Oct 1 2006; 42(2):153-160,Abbott 418研究: 96 周 抗药性的产生,在 96 weeks没有产生K65R 或者 PI的基因突变, M02-418 96-周 临床研究报告,*418研究: LPV/r 800/200 mg QD vs LPV/r 400/100 mg BID + FTC 200 mg QD + TDF 300 mg QD in treatment-nave patients. 在1296的周任何时间里那些HIV RNA 500 copies/mL 的患者的HIV菌株被进行基因型的测定。 每基因型改变的基因突变数,0,5,10,15,20,% of total,0.0%,0.0%,1.3%,2.6%,0.0%,0.0%,418研究 (96 周): LPV/r 基因突变, M184V/I 和 K65R* 的发生,K65R,M184V/I,LPV/r 基因突变,基因突变数,3/15,1/8,0/8,0/15,0/8,0/15,基因突变/基因型,0,5,10,15,20,总数%,0.0%,0.0%,1.3%,2.6%,0.0%,0.0%,LPV/r BID + FTC+TDF QD (n=75),LPV/r QD + FTC+TDF QD (n=115),Safety Considerations for TDF-based Regimens,Nephrotoxicity with TDF,Rare but significant adverse event associated with TDF Incidence nephrotoxicity appears low (ranging from 03%), especially in patients with normal baseline renal function Renal injury from proximal renal tubular dysfunction Fanconis Syndrome: Proteinuria, hypophosphatemia, phosphaturia, hypouricemia, normoglycemic glycosuria, hypokalemia Diabetes insipidus Acute renal failure may occur in some cases Most cases resolve after discontinuation of TDF Majority of cases occurred in patients with underlying systemic or renal disease, or in patients taking nephrotoxic agents BUN/Cr (GFR) must be checked at baseline and monitored regularly Monitor PO4 levels for hypophosphatemia if possible,Discontinuation Due to Renal Impairment in Prospective TDF Studies,Overall discontinuation due to TDF renal events (0-3%),Pozniak et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:535-540. Johnson et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:153-160. Johnson et al. AIDS. 2006;20:711-718. Walmsley et al. 11th EACS; 2007; Madrid. PS1/4, Arribas JR et al. 4th IAS; 2007;Sydney. Absttract WEPEB029. Madruga JV et al. 47th ICAAC; 2007; Chicago. Poster H-364; Smith K et al, 4th IAS, Sydney, 2007.,Renal Impairment in TDF Cohort Studies,*Discontinuation for any reason, not just renal impairment. Overall discontinuation due to TDF renal events (0-1%). Renal impairment variably associated with the presence of lower CD4 count, lower hemoglobin, diabetes, hypertension, and concomitant nephrotoxic medications.,CHORUS = Cerivastatin in Heart Outcomes in Renal Disease: Understanding Survival; EAP = Expanded Access Programs; HOPS = HIV Outpatient Study,Dosing Adjustments for Patients with Altered Creatinine Clearance*,Mitochondrial Toxicity,Mitochondrial toxicities (lipodystrophy, lactic acidosis with hepatic steatosis, peripheral neuropathy, etc.) considered a potential side effect for all NRTIs Seen less with TDF than for other NRTIs Most cases of mitochondrial toxicity will plateau or exhibit partial improvement after switching (d4T or AZT) to TDF,Hepatitis B - Special Considerations,TDF active against both hepatitis B and HIV Gilleece et. al. from London prospectively studied 40 HIV/HBV-coinfected patients treated with TDF, 31 of whom were 3TC-experienced. At 96 weeks: 70% of the patients had undetectable HBV viral loads 23% lost HBeAg 15% developed HBeAb TDF currently not indicated for the treatment of chronic HBV infection Use of TDF + 3TC for HBV-HIV coinfected patients helps to prevent lamivudine resistant hepatitis B virus Caution in discontinuing TDF in HBV+ patient! Severe acute exacerbations of HBV reported. If discontinued, monitor liver function closely for at least several months If appropriate, initiation of anti-hepatitis B therapy may be warranted1-3,Drug Interactions,Coadministration with ddI should be undertaken with caution. Pts 60 kg: ddI 250 mg PO qD Pts 60 kg: ddI 125 mg PO qD Patients should be monitored closely for ddI-associated adverse events Atazanavir 300 mg should be boos