2014年日本川崎病的治疗指南课件

孙丽君,2014年川崎病急性期治疗指南,1、何为川崎病？,2、川崎病的诊断,3、川崎病急性期治疗指南,4、川崎病急性期治疗方法,主要内容,01,川崎病,何为川崎病？,川崎病 Kawasaki disease，KD,1、皮肤黏膜淋巴综合症,2、全身性中、小动脉炎性病变,3、表现为高热、淋巴结肿大、黏膜皮肤损伤,4、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤,5、婴幼儿多见，80%在5岁以下,6、病因及发病机制未明,基本病理,期，约1-9天，小动脉及其周围呈现急性炎性改变，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。 期，约10-21天，大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，血管脆性增加，动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形，严重时可形成血栓和动脉瘤。 期，约28-31天，动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。 期，长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。,KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综合征。,主要特征,KD的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数CAA发生在近侧区及其分支，直径8mm的CAA的动脉不太可能恢复到正常形态。 右CAA可能导致阻塞或者再通，而左CAA可能发展到狭窄病变。 在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动脉压力直接导致其肿胀。 而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。 在KD急性期，血管炎通常在发病后第7天恶化。而在轻度的疾病中，脉管系统通常在2-3周恢复正常。,02,川崎病,川崎病的诊断,诊断标准,周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状蜕皮； 多形性红斑； 眼结合膜充血，非化脓性； 唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌； 颈部非化脓性淋巴结肿大。,不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病,如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。,不完全川崎病,事实上，约有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5个或更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑KD者，可以被诊断为不完全KD。因为心血管异常在不完全KD患者中并不罕见，尤其是当发热存在时，CAL的发生发展并不少见，因此，即使患者少于5个上述症状，也应该进行KD评估，而不应视为轻度病情。不完全KD的诊断不能仅依据KD的主要症状，例如，婴幼儿卡介苗接种部位在1年内出现的发红和结痂以及 4岁的儿童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是KD的特征。,03,川崎病,川崎病急性期治疗指南,目的,指南的主要目的除了提供发病机理和治疗的最新医疗信息外，还有助于对特定疾病或症状提供及时和适当的诊断和治疗。但是，除了准则里提供的建议，其他的治疗方案也是需要的，因此在治疗时不应完全依赖准则。治疗方法的选择是依据医疗情况的综合分析，包括患者的状况、治疗的选择、以及疾病的严重程度。,现况,自从IVIG被批准后，各项研究已经证实IVIG治疗的疗效和安全性。自IVIG治疗引进日本后，冠状动脉病变的发病率已逐年下降。但是，巨大冠状动脉瘤的发生率几乎保持不变，这强调突出了对于耐IVIG患者及时的二、三线治疗的重要性。 在本指南中，除修订建议的治疗方法，包括第一，二和三线药物外，还特别侧重于尚未被临床试验认可的药物，例如在以前的准则中没有被提到的新的治疗剂，如英夫利昔单抗（IFX）、环孢菌素A（CSA），或甲氨蝶呤（MTX）。在此版本中，根据日本以及国内外收集的数据，也明确提出风险/利益。 目前对于耐IVIG患者还没有一个能够被广泛接受的治疗。而且，即使是同一种药物，不同患者的治疗方案也是不同的。因此，我们必须因人而异，采取最佳的治疗方法，以达到最佳治疗效果。,证据等级,最近临床指南提供的证据等级通常是基于研究设计和报告的有效性。 本准则将在审查了各种治疗现有的证据时使用这些分类系统。,KD急性期治疗的主要目标是快速抑制炎症反应，最大限度地降低CAL发生的风险。组织学研究表明，动脉炎通常在KD发病后8-9天出现，因此，都应在发病7天内给予IVIG治疗，以抑制动脉炎，加快退热和炎症标志物的正常化。不完全KD患者也应在诊断KD后尽快使用IVIG治疗，尤其是在存在发热的情况下。 在给予IVIG治疗后的48h内，大约有80%的患者发热可以降低至37.5。在给予1g/KgIVIG再治疗后，约有40%的耐IVIG患者发热可以降低至37.5。如果在给予IVIG治疗48h后仍持续发热，则应被视为耐IVIG。而在此类患者中，CAA的预防很大程度上可能取决于后续治疗。,KD急性期的治疗,并发症的治疗,在KD急性期，除了CAL外，还可能存在其他心血管并发症，包括心肌炎，心包积液，瓣膜返流，以及很少的心律失常。对于这些并发症以及心功能不全或心力衰竭，应采取特定处理。 此外，还需要对全身并发症进行特定的治疗，例如水肿，低蛋白血症，电解质失衡（即低钠血症），麻痹性肠梗阻，肝功能障碍，胆囊炎，意识障碍，抽搐，贫血，腹泻，呕吐，和脱水。在大剂量IVIG注射时，必须小心谨慎，防止容量负荷过重，导致心力衰竭。,耐IVIG患者的治疗,如果发热持续或在一线治疗24h后发热复发，可选择二线治疗。目前二线治疗方案包括免疫球蛋白再治疗，静脉注射甲泼尼龙冲击，泼尼松龙，英夫利昔单抗，乌司他丁，环孢素A，甲氨蝶呤和血浆置换。目前，最常用的二线治疗是免疫球蛋白再治疗，有时也可联合其它药物使用。 目前，关于类固醇，生物制剂，或免疫抑制剂等药物的安全性仍然存在争议，这些药物对婴儿有长期副作用的风险。一项回顾性研究指出在使用类固醇后巨大动脉瘤的发病率很高。有研究报告指出，一些患者在使用类固醇后发生冠状动脉破裂，因此，我们在使用类固醇之前应该慎重考虑该KD患者是否已经存在CAA。因此，考虑到这些副作用和CAA形成的可能性，在使用前应该仔细的做一个风险/效益评估。,选择最佳治疗方案,为了减少一线治疗后耐IVIG产生和CAA发生的风险，应该合理利用预测模型来考虑风险分层和对耐IVIG高风险患者采取更积极的初始治疗。 目前，对于耐IVIG患者应采取2g/Kg/天IVIG联合2mg/Kg/天PSL或者30mg/Kg/天IVMP治疗。如果这些治疗对患者无效，则应将三线治疗升级为二线治疗。,如果病人的风险评估提示为严重KD（如疑似耐IVIG患者）， 号标记的二线疗法可以作为一线治疗， 号标记的三线治疗可用作二线治疗。,KD诊断,发热,无发热,2g/Kg IVIG+30-50mg/Kg/天 ASA,5mg/Kg ASA，一次，有动脉瘤的患者根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,在使用IVIG后24h内退热，且无复发,在使用IVIG后24h内发热持续存在或复发,通过风险评分对病人分层。对于疑似耐IVIG患者，一线治疗应包括2mg/Kg/天的PSL或30mg/Kg的IVMP，加上IVIG和ASA。,ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,IVIG再治疗,15-30mg/Kg IVMP，1-3次（+/-PSL逐渐减量）,2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐渐减量）,5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）,缓解无复发,IVIG再治疗,发热持续存在或复发,15-30mg/Kg IVMP，1-3次（+/-随后PSL）,可以使用以上任一种除IFX外治疗作为额外治疗药,2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐渐减量）,5mg/Kg IFX（一次）,4mg/Kg/天CsA，口服或静脉给药（10-14天）,5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）,持续3-5天的血浆置换（1-1.5X循环血量）,缓解无复发,额外治疗后发热持续存在或复发,ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,缓解无复发,ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,（在血液化验和超声心动图的基础上，仔细评估对IVIG的需要）,（以下治疗方法可以单用或合用，根据病人的情况和各医疗中心的指南而定）,（以下治疗方法可以单用或合用，根据病人的情况和各医疗中心的指南而定）,04,川崎病,川崎病急性期治疗方法,免疫球蛋白,Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: Results of the 20092010 nationwide survey. J. Epidemiol. 2012; 22: 21621.,目前，对于急性期KD的最有效的抗炎治疗为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。在发病10日内一次性给予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的发生率（图2）。 有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的KD的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用2g/kg的IVIG，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。,IVIG,作用机制,由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。,4.T细胞的作用 调节辅助性T细胞因子的产生 中和T细胞超抗原 调控细胞凋亡 5.树突状细胞的作用 抑制分化和成熟 调节炎性因子的产生 6.其它 免疫分子的相互作用 抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞 由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用） 抑制炎症相关基因S100的mRNA 抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的MCP-1受体,CCR2，C-C趋化因子受体2型; FcRIIB，FcIIB受体; FcRn，新生儿Fc受体; IVIG，静脉内免疫球蛋白; MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。,1.Fc受体介导的效果 巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断 抗体依赖性细胞毒性 抑制FcRIIB受体的诱导 促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体 2.抗炎作用 减弱补体介导的损伤 减少免疫复合物介导的炎症 诱导抗炎性细胞因子 抑制内皮细胞的活化 中和微生物毒素 减少类固醇的需求 基质金属蛋白酶的调节作用 3.B细胞和抗体的作用 突发骨髓B细胞所有组成成分的控制 通过Fc受体信号阴性 抗体产生的选择性下调/上调 通过特异型抗体中和自身抗体循环,IVIG,适应症,参照日本川崎病研究组建议，采用原田计分法，在发病的7天内观察，每项1分，4分以上为IVIG的适应症。,WBC12109/L 血小板计数4.0mg/dl） Hct0.35 血浆白蛋白35g/L 年龄12个月 男性,IVIG,处理方法及用量,始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。 剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/ Kg，连续3-5天，分次给药。 方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟，最大速率0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。,IVIG,耐IVIG患者的IVIG再治疗,在予以2g/KgIVIG一线治疗的KD患儿中，大约有15-20的患儿出现持续性或反复性发热（日本在第21次KD全国调查中占16.6%），而对于这类患者的最佳二线治疗仍然存在很多争议。第21次KD全国调查显示，在3231例耐IVIG患者中，91.5的患者仍被给予IVIG治疗，IVIG联合类固醇治疗占29.0，IFX治疗占4.3，免疫抑制剂治疗占3.7，以及PE治疗占2.2。大约有一半的患者经单独IVIG再治疗仍然有效。 近年来，为了评估耐IVIG出现的可能性 ，提出了许多评分系统。,IVIG,有研究表明，在7259名接受IVIG治疗的患者中，有484至697例发生不良反应（9.6），其中只有68至78例发生严重的不良反应（1.1）。,Saji T, Sonobe T, Hamaoka K et al. Safety and effectiveness of intravenous immunoglobulin preparations for the treatment of Kawasaki disease. Prog. Med. 2012; 32: 136975.,副作用,Ig治疗KD的副作用的后市场调查（治疗数目：7259）,IVIG,虽然IVIG的副作用很少见，但也可能出现，包括治疗后寒战和寒战，休克（如发绀和低血压），过敏反应，无菌性脑膜炎，溶血性贫血，肝功能障碍，黄疸，急性肾功能衰竭，血小板减少症，和肺水肿。 因此，在开始治疗时和输液速度增加时，应监测患者是否出现冷漠、发抖、意识改变、发绀、低血压和休克。而且，在急性KD期间很有可能发生心功能不全甚至急性心脏衰竭，所以应密切注意患者的生命体征，并预防突然出现循环血量增加。,IVIG,注意事项,下列患者应该慎重使用IVIG： 1. IgA缺乏者：可能会发生过敏反应。 2. 肾损伤者：可能会导致肾功能进一步受损。 3. 有或既往有脑或心血管损害史者：如果高剂量的IVIG输注速率过快，可能会使血液粘度增加，导致血栓栓塞，如脑梗或心肌梗死。 4. 有血栓栓塞风险者：快速输注高剂量的IVIG可能会增加血液黏稠度，并导致血栓栓塞。 5. 患有溶血性贫血，失血性贫血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人类细小病毒B19后，可能导致严重的全身反应，如发烧和突然性或持续性贫血。 6. 心功能不全者：大剂量丙种球蛋白有可能导致心功能不全或加剧现有的心脏衰竭。,IVIG,证据等级,IVIG作为一线治疗：Ia类，A级。 对于耐IVIG的患者的IVIG再治疗：类，B级。 IVIG和类固醇的联合治疗作为可疑耐IVIG患者的一线治疗：Ib类，B级 。,IVIG,甲基强的松龙冲击,静脉注射甲基强的松龙（IVMP）作用强大，能够快速发挥的免疫抑制作用，较少引起电解质失衡。,IVMP,Miura M, Tamame T, Naganuma T et al. Steroid pulse therapy for Kawasaki disease unresponsive to additional immunoglobulin therapy. Paediatr Child Health. 2011; 16: 47984.,IVMP,IVMP,泼尼松龙,泼尼松龙（PSL）具有强大的抗炎作用，可以快速解决由KD引起的血管炎，从而抑制了冠状动脉重塑的潜在风险。,PSL,Kobayashi T, Saji T, Otani T et al. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease: A prospective, randomised, open, blinded-endpoint trial. Lancet 2012; 379: 161320.,PSL,PSL,PSL,英夫利昔单抗,川崎病患者的肿瘤坏死因子（TNF-）血清浓度升高，而英夫利昔单抗（IFX）通过抑制TNF-的产生而达到抑制炎症的作用。,IFX,对儿童严重的不利影响和抗TNF-治疗的禁忌症 严重的不利影响 治疗部位的反应过度 输液反应 水痘感染 潜伏感染（肺结核等） 神经脱髓鞘疾病（多发性硬化症等） 神经精神副作用 疲劳，头痛，眩晕，抑郁，焦虑 疼痛放大综合征 恶性肿瘤 免疫原性 禁忌症 绝对禁忌症 活动性感染 反复感染和慢性感染史 现有的未经治疗的肺结核 多发性硬化，视神经炎 与阿那白滞素联合使用（抗IL-1受体拮抗剂） 活动或近期（前10年）恶性肿瘤（除皮肤肿瘤） 相对禁忌症 妊娠，哺乳 HIV，HBV，或HCV病毒感染,IL，白细胞介素,IFX,IFX,乌司他丁是一种人尿胰蛋白酶抑制剂，从人的尿液中提取，其主要作用是减少由蛋白质水解、水肿、坏死和出血引起的炎症性的血管损伤。,乌司他丁,UTI,UTI,UTI,环孢霉素A,三磷酸肌醇激酶C（ITPKC，KD易感基因）通过钙依赖磷酸酶/活化T细胞核因子串联抑制T细胞活化。ITPKC功能被抑制的患者可能会产生更多的炎症因子，如IL-2。因此，ITPKC是一种参与形成耐IVIG和CAA进展的关键基因。环孢菌素A（CsA）被用来阻断钙依赖磷酸酶功能和抑制细胞因子的产生。,Onouchi Y, Gunji T, Burns JC et al. ITPKC functional polymorphism associated with Kawasaki disease susceptibility and formation of coronary artery aneurysms. Nat. Genet. 2008; 40: 3542.,CsA,Suzuki H, Terai M, Hamada H et al. Cyclosporin A treatment for Kawasaki disease refractory to initial and additional intravenous immunoglobulin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011; 30: 8716.,CsA,Suzuki H, Terai M, Hamada H et al. Cyclosporin A treatment for Kawasaki disease refractory to initial and additional intravenous immunoglobulin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011; 30: 8716.,CsA,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤（MTX）对于耐IVIG患者具有减轻发热、抑制炎症反应等作用。,Lee TJ, Kim KH, Chun JK, Kim DS. Low-dose methotrexate therapy for intravenous immunoglobulin-resistant Kawasaki disease. Yonsei Med. J. 2008; 49: 71418.,MTX,MTX,血浆置换,血浆置换（PE）直接把血液中的细胞因子和化学因子移除，使得病人从细胞因子风暴中快速恢复。,PE,PE,PE,阿司匹林,因为阿司匹林的作用机制因剂量而异，所以在KD的发热阶段，由于阿司匹林的吸收减少和低白蛋白，为了达到预期的抗凝效果，通常使用中、高剂量的阿司匹林，而在发热之后的阶段，发生CAA的风险已明显下降，通常使用低剂量来抑制血小板凝集。,ASA,ASA,ASA,其他抗血小板药物,这些抗血小板药物治疗KD的适应症都是未被临床试验认可的。,抗凝剂,在KD急性期，凝血/纤溶系统被激活。因此，在恢复期，CAA患者需要通过抗凝治疗来抑制凝血/纤溶系统的激活，而无CAL的患者没有必需进行抗凝治疗。目前常用的抗凝治疗主要有华法林、普通肝素、低分子肝素治疗以及溶栓治疗。虽然华法林作为广泛口服抗凝剂，但对于紧急治疗的患者，应该先静脉注射普通肝素（UFH），然后改用华法林治疗。,作用机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子II，VII，IX和X的生物合成达到抗凝血作用 适应症：大、中型CAA，急性心肌梗死，CAA血栓形成。 治疗方法：口服，0.05-0.12mg/Kg，单一剂量。KD患者应根据凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（PT-INR）调整剂量，使得在PT-INR是1.6-2.5（凝血试验值：10-25）。此外，美国心脏协会（AHA）推荐KD患者的华法林使用剂量为0.05-0.34mg/Kg，并调整剂量使PT-INR保存在2.0-2.5之间。 副作用：出血，常见鼻出血和牙龈，应严密监测颅内和腹腔出血。华法林能够穿过胎盘屏障，导致胚胎疾病如发育不全/软骨发育不良，中枢神经系统疾病，和畸形的可能性，因此禁止用于孕妇。还有过敏性反应，肝功能受损/黄疸等 。 证据等级：b类，C级。,JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease (JCS 2008) digest version. Circ. J. 2010; 74: 19892020.,作用机制：通过结合抗凝血酶（AT-）起到抗凝血作用，是许多凝血因子（，）生理抑制剂。 治疗方法：普通肝素的有效半衰期是1-2h。50U/kg的初始剂量静脉输注10分钟，然后剂量改为20-25U/Kg/h，使活化部分凝血酶时间（APTT）保持在60-85秒之间（APTT控制在1.5-2.5倍间）。婴儿可能需要相对较大的剂量。 副作用：最显著的副作用是出血；其他副作用包括肝素诱导的血小板减少症（HIT），肝功能损害，皮疹，腹泻，脱发。长期使用普通肝素可能导致骨质疏松症。 证据等级：III级，C级。,作用机制：间接通过抗凝血酶（AT-）起到抗凝作用。 治疗方法：婴儿12个月：治疗剂量：300U/kg/天，分2次给药（每12小时）；预防剂量：150U/kg