围产期异常与遗传代谢病讲义课件

1,围产期异常与遗传代谢病 北京大学第一医院儿科 杨艳玲 Email: , Tel3003，3236 Fax地址 北京市西城区西安门大街1号 邮编 100034,2,病例 1 的启示,健康夫妇，自述双方健康，无遗传病家族史。 第 1 胎，男，妊娠期正常，足月自然分娩，生后全身青紫，经拍背、吸痰后一度好转，胸片“吸入性肺炎”，颅脑CT“缺血缺氧性脑病”，拒奶，呕吐，生后3天抽搐，5天时死亡。诊断“新生儿窒息”，赔款！。 遗憾！缺乏病因检查线索，没有留取血样、尿样，无法进行鉴别诊断。,3,第 2 胎，妊娠3个月“胎停育”。 第 3 胎，孕期正常，女婴，足月自然分娩，生后全身青紫，呼吸困难，5个小时死亡。 膀胱穿刺取尿液5毫升，有机酸分析结果证实为“丙酸尿症”。 第 4 胎，妊娠17周“羊水有机酸分析结果正常”，男，足月自然分娩，现在2岁，发育良好。 病例1的启示： 胎儿时期已经存在的代谢紊乱导致围产期异常，严重脑损害，代谢性酸中毒，新生儿死亡。,4,病例2的启示,34岁的父亲来院咨询： 第1胎：前妻之子，足月顺产出生，“先心，法四”，脑性瘫痪，2个月时死亡； 第2胎：现任妻子之子，经剖宫产出生，智力落后，抽搐，孤独症；代谢筛查等病因检查未见异常。 父亲：血液同型半胱氨酸显著增高，维生素B12、叶酸水平降低； 母亲：未见异常,5,亲代隐匿性疾病、亚健康状态可能导致子代发育异常： 男性：少精、弱精、不育症、精子缺陷 女性：不育症、卵子缺陷 胚胎：流产、胎停育、畸形、功能障碍 子代：畸形、智力落后、癫痫、孤独症,病例 2 的启示,6,病例 3 的启示 -,- G4P1，足月自然分娩，出生体重3100克， 母亲37岁，一般健康状况“良好”，既往原因不明流产2次； 生后3天出院，一般状况无异常； 出院后当晚哭闹，吃奶少，“黄疸”； 生后4天来院就诊，面色灰黄，反应差，门诊化验：白细胞增高，CRP 40 mg/L，Glu 2.0 mol/L，大细胞贫血，高胆红素血症； 留院观察，拒奶，静脉补液；,7,入院 4 小时：呼吸困难，入ICU，人工呼吸机辅助呼吸，血pH 6.8，HCO3 2 mmol/L，BE -30 mmol/L, CRP 70 mg/L，Glu 1.8 mol/L； 临床诊断：新生儿败血症，感染中毒性休克， 酸中毒，多脏器损害 尿有机酸：酮症性二羧基酸、乳酸、丙酮酸显著增高； 血液脂肪酸：短 长链脂肪酸显著增高 血液酯酰肉碱：中 长链酯酰肉碱显著增高 生化诊断：戊二酸尿症 2 型 生后15天死亡,启示： 新生儿代谢病重症患者疾病进展迅速，表现类似败血症、感染中毒性休克,8,构成人体的物质基础,蛋白： 脂蛋白、糖蛋白 氨基酸： 40 余种 碳水化合物： 葡萄糖、果糖、乳糖、多糖 脂肪： 甘油三酯、胆固醇、脂肪酸 电解质： 钠、钾、氯、镁 矿物质: 钙、磷、铜、铁、锌 维生素： A、B、C、D、E 激素： 甲状腺素、肾上腺素、胰岛素 其他： 核酸、嘌呤、嘧啶、蝶呤,9,遗传代谢病的种类 氨基酸 苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症 有机酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症 尿素 先天性高氨血症 脂肪酸 氧化异常 碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症 蛋白 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症 脂质 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病 金属 肝豆状核变性、Menkes病 嘌呤 雷-尼二氏综合症 色素 高铁血红蛋白血症、卟啉病 激素 克汀病、先天性肾上腺皮质增生症,10,先天代谢异常的种类 溶酶体病 粘多糖病、粘脂病、 神经鞘脂病、神经节脑苷脂病 过氧化酶小体病 肾上腺脑白质营养不良 Zellweger氏病 线粒体病 线粒体脑肌病 Leigh综合征,11,* 病种多 迄今已发现 500 余种 * 遗传方式复杂 多数 常隐，如：PKU 少数 常显，如：家族性高胆固醇血症 X连锁遗传，如：高氨血症 2 型 线粒体基因遗传，如：MELAS * 表型复杂 胎儿 - 老年 发病 相同疾病轻重不等 多累及神经系统，多系统损害,12,PKU , 11月,PKU , 1岁,13,先天代谢异常的发病机理及诊断治疗原理 生化改变 正常 A B C D E 异常 A B C D E B 诊断原理 中间代谢物蓄积 酶活性下降 物质形成障碍 发病机理 有害中间代谢产物蓄积 生理活性物质缺乏 治疗方法 防止有害中间产物蓄积 补充生理活性物质,14,病例 ： 男， 5岁4个月来院； 第二胎，足月顺产，低出生体重（1900g）； 新生儿期 喂养困难、哭闹； 6个月起出现扭转痉挛； 8个月起出现顽固性湿疹，后逐渐转为牛皮癣样皮疹, 激素有效，使用抗菌素后加重； 易感冒，常发热； 智力发育正常，运动落后； 食欲差，喂养困难，顽固性便秘。,15,体征 扭转痉挛，兴奋时加重 营养不良，5岁4个月时体重仅 13.5 kg 肝大（肋下 2 cm） 全身弥漫性浸润性丘疹、脓疱疹 口角肛周糜烂 毛发稀黄,16,辅助检查,血常规 白细胞增高 尿常规 （-） 血生化 肝肾功能、电解质、糖、氨正常 CK 582 IU/L，乳酸 5.6 mmol/L 血气 pH 7.387，HCO3 16.5，BE -6.3 脑电图 正常 脑CT 正常 尿有机酸 乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、 甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸增高 血液 丙酰肉碱浓度增高 白细胞 生物素酶缺乏,17,治疗,生物素 10 mg/d 康复训练、营养干预 疗效 2周后全身皮疹愈合 精神食欲好转，营养状况改善 神经系统情况逐步好转 目前 营养状况、语言显著改善 会坐，可扶走 问题 痉挛步态，肌张力仍高,18,病例 ： 男 河北籍 年龄 2岁5个月 发病 新生儿期 诊断 1岁10个月,19,病史,第2胎，足月顺产，生后轻度窒息 新生儿期 嗜睡、便秘，有时吐 5个月起惊厥 智力运动落后，1岁后倒退 4个月后头发稀黄，脱发 常口角糜烂，1岁半后肛周糜烂 食欲差，喂养困难，常呕吐 家族史：哥哥 7 个月发病，症状类似，2岁死亡 临床诊断 “ 松软儿，脊肌萎缩症？”,20,辅助检查,血常规 未见异常 尿常规 蛋白 +，酮体 + MRI 脑部未见异常 上段颈髓呈低 T1信号，脊髓空洞？ 血生化 肝肾功能、心肌酶谱、电解质、糖、 氨均正常，乳酸 6.8 mmol/L 尿有机酸 乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸 橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异 戊酸明显增高 白细胞 生物素酶缺乏,21,程* - 体征,松软儿，营养不良 口角、肛周糜烂 毛发稀黄，脱发 肌张力低下 腱反射亢进 肝大（肋下3 cm）,22,治疗,生物素 10 mg/d 营养干预、康复训练 疗效 三日后皮肤好转 一周后会坐 2周后可扶走 2个月后会独走 语言逐渐进步 现在6岁，全身情况良好,23,诊断与治疗,诊断： 生物素酶活性测定 （血清、淋巴细胞、皮肤成纤维细胞） 尿有机酸分析： 丙酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙氨酸、3-羟基异戊酸等代谢物增高。 血液酯酰肉碱谱分析：丙酰肉碱增高 治疗： 生物素 10 40 mg/d 辅助： 营养、康复,24,程* 治疗后 2 个月,25,先天代谢异常的发病机理 1. 前驱物质异常蓄积，旁路代谢增加， 引起代谢紊乱及脑、肝、肾、心脏、 骨髓等脏器功能损害。 2. 线粒体能量合成功能下降 3. 肉碱等维生素因消耗增加而缺乏,26,先天代谢异常的临床表现 1. 神经系统损害 智力运动落后或倒退 惊厥 精神行为异常：烦躁、多动、孤独症倾向 肌张力异常 意识障碍，严重时昏迷 部分疾患伴有小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害。 可于各个年龄发病，婴幼儿期最多，也可见于成人。,27,鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷致高氨血症 2 型一家系 父母健康, 非近亲结婚, 4个男孩死亡 第1胎 生后11天出现嗜睡、惊厥、呕吐及呼吸困难，12天时呕血死亡。 第2胎 生后5天出现嗜睡、惊厥、呕吐及呼吸困难，次日呕血死亡。 第3胎 5个月时出现惊厥、智力发育落后，经抗癫痫等治疗无效，1岁7个月时出现呕吐、嗜睡，次日昏迷，2天日后死亡。 第4胎 (先症者) 4个月时出现无热惊厥，诊为“癫痫”，给予硝基安定口服，发作控制。1岁以后逐渐出现智力发育倒退，1岁4个月时Gessell法测定DQ为56.0。1岁5个月时来院。经血尿生化分析确诊。,28,先天代谢异常的临床表现,2代谢紊乱 ，每类疾患均有其特异的代谢改变 半乳糖血症、糖原累积症 - 酮症性低血糖 脂肪酸 氧化障碍 - 非酮症性低血糖 有机酸血症 - 代谢性酸中毒，酮症 尿素循环障碍 - 高氨血症,29,遗传代谢病常见生化改变,30,丙酸血症 1 例回顾,男，第一胎，足月顺产出生。 生后3天嗜睡，口角抽动，低血糖，呕吐， 胸片疑“新生儿肺炎” 。 智力运动落后，“软”，8个月被诊为“脑瘫”。 9个月起抽搐，多种发作形式，被诊为“癫痫”。服丙戊酸钠后加重。 嗜睡，喂养困难，常呕吐, 臀部尿布疹。 1岁6个月来院，极重度智力损害，松软儿。,31,32,化验： 血常规、血糖、肝肾功能正常 心肌酶谱、血气分析正常 尿酮体 2 + 血氨 234 umol/L 血乳酸 增高 脑电图： 异常 脑MRI： 双侧基底节、白质对称损害， 皮质弥漫萎缩。,33,34,尿有机酸分析: 3-羟基丙酸、丙酸甘氨酸、甲基枸橼酸 明显增高 血液酯酰肉碱谱分析： 丙酰肉碱浓度 29.0 umol/L （正常对照 0.033.91 umol/L） 皮肤成纤维细胞酶学分析： 丙酰辅酶A羧化酶活性 5.6 pmol/min/mg protein （正常对照 329792 pmol/mim/mg protein),35,饮食 低蛋白、高热量饮食 补充特殊奶粉 药物 左旋肉碱 B族维生素 康复训练,治 疗,36,尿素循环障碍 - 举例 30岁，产妇，产褥期死亡 第一胎，男，生后3天发热，抽搐，5天死亡。 第二次妊娠期间烦躁，食欲不振，严重呕吐。分娩后嗜睡，拒食，发热，当地抗生素、氨基酸混悬液、脂肪乳、新鲜血静脉点滴。6天后昏迷，全身性惊厥发作2次，8天时死于惊厥持续状态。 第2胎，男，生后3天抽搐，7天死亡。 一般化验： 血氨增高，代谢性酸中毒，肝功能异常 特殊化验： 血鸟氨酸、尿乳清酸增高，瓜氨酸极低， 鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症 遗传方式： X连锁显性遗传,37,血氨浓度与临床表现 200 mol/L 意识障碍、惊厥， 400 mol/L 昏迷、呼吸困难、死亡。,38,3肝功能损害或其他脏器受累 半乳糖血症、糖原累积症 - 肝损害 粘多糖病 - 骨骼畸形 同型胱氨酸尿症 - 晶体脱垂、血栓 先天性肾上腺皮质增生症 - 男性化异常 脂肪酸 氧化障碍 - 代谢性肌肉病,39,先天代谢异常的临床表现 4特殊气味 苯丙酮尿症 鼠尿味 异戊酸血症 汗脚味 枫糖尿症 烂白菜味,40,5皮肤、毛发异常： 白化病、苯丙酮尿症 皮肤白 先天性肾上腺皮质增生症 色素沉着 肾上腺脑白质营养不良 色素沉着 生物素酶缺乏症 湿疹 家族性高胆固醇血症 黄色瘤 Menkes 病 结节性脆发,41,先天代谢异常的临床表现 6容貌及五官畸型： 例如 粘多糖病、甲低、糖原病 容貌异常 粘多糖病、某些鞘脂病 听力障碍 半乳糖血症 白内障 7其他： 部分疾患可有腹泻、呕吐、烦躁、嗜睡、 喂养困难、湿疹等非特异性症状。,42,1. 临床调查，发现高危儿 2. 一般检查 尿常规、血常规、 电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析、 脑电图、肌电图、脑CT、磁共振成像、 骨骼 X 片 3. 一般代谢检查 血糖、血氨、血乳酸、丙酮酸、酮体、 尿氨基酸、粘多糖过筛,遗传代谢病的筛查与诊断程序,43,4. 特殊生化检查 血、尿氨基酸分析 GC/MS 尿有机酸、氨基酸、脂肪酸分析 血液肉碱谱分析 MS-MS 血液脂酰肉碱谱分析 尿蝶呤谱分析、血二氢喋呤还原酶测定 组织活检、酶活性测定、DNA分析,44,有机酸代谢异常 有机酸血症 organic acidemia 有机酸尿症 organic aciduria 脑性有机酸尿症 cerebral organic aciduria,45,有机酸 - 氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸。 有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积。,46,1966年Tanaka K. 运用GC-MS证明了首例异戊酸血症，迄今已陆续发现了40多种疾病。 每种疾病发病率较低，但整体较高，估计在1/2000以上。,47,有机酸血症的种类 1. 氨基酸代谢障碍 分枝链氨基酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症 -酮硫解酶缺乏症 异戊酸血症 甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 羟甲基戊酸血症 芳香族氨基酸 黑酸尿症 赖氨酸-色氨酸 戊二酸血症型 2-酮脂酸尿症 黄尿酸尿症,48,有机酸尿症的种类 2. 氨基酸以外的代谢异常，即糖、脂肪的中间代谢异常 丙酮酸 丙酮酸脱氢酶缺乏 丙酮酸羧化酶缺乏 三羧酸循环 延胡索酸酶缺乏症 酮体 -酮硫解酶缺乏症 细胞质型乙酰酰基辅酶A硫解酶 谷胱甘肽循环 氧合脯氨酸酶缺乏症 谷胱甘肽合成酶缺乏 甘油酸 甘油酸尿症 甘油酸不耐症,49,有机酸尿症的种类 3. 线粒体脂肪酸 氧化 肉碱转移酶缺乏症 极长链脂肪酸缺乏 肉碱棕榈酰转移酶1缺乏症 肉碱棕榈酰转移酶2缺乏症 极长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症 三头酶缺乏症 中链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症 短链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症 电子传导黄素蛋白缺乏症 4. 其他类型：如 4-羟丁酸尿症,50,甲基丙二酸尿症 遗传性 - 甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺陷及其辅酶维生素12代谢缺陷，7 种亚型 - 甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺陷： mut 0, mut - - 钴胺素代谢障碍 CblA、CblB、CblC、CblD、CblF 2. 非遗传性 - 维生素B12、叶酸缺乏症,51,早发型 - 多于1岁内起病，1/3于新生儿期发病； - 神经系统症状严重，精神萎靡、嗜睡，易激惹，惊厥，精神运动发育迟缓，肌张力低下，共济失调，视神经萎缩等； - 血液系统异常：大细胞性贫血，血栓性血小板减少，溶血尿毒综合症； - 消化道症状：喂养困难、呕吐，腹泻，便秘等； 预后差，死亡率高，存活者多留有中、重度神经系统后遗症。 Mut0 型最重，半数于生后1周内发病。,52,晚发型 自婴幼儿期 成人发病； 初发症状多为喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力异常； 常因发热、饥饿、高蛋白饮食、感染等诱发代谢性酸中毒急性发作，出现呕吐、呼吸困难、意识障碍； 随着筛查的普及，尚发现了一些发育良好、无症状的“良性”甲基丙二酸血症。,53,- 男, 在胎335周，胎膜早破9天，1800 g，自然分娩出生，生后12小时,因“早产儿” 住院。 - 体格检查：早产儿貌，面色红润，心肺腹无阳性体征。 - 第一胎同胞活产女婴，健康； 第二胎同胞在胎1个月时自然流产； 第三胎5个月时B超诊断为“先天性心脏病” 。 - 母亲素食十年，顽固性便秘，每次妊娠时均有贫血, HB 70-80 g/L。,54,住院第3天出现皮肤黄染，给与光疗、白蛋白治疗无效。 肝脾进行性增大，肝肋下3 cm，脾肋下2.5cm； Hb 进行性下降至 51 g/L，伴网织红细胞的增多。住院第8天，总胆红素达 338 umolL 。 红细胞形态：成熟红细胞，可见大小不等，大细胞易见，小红细胞为主，色素深，形态不规则，呈溶解状，中心淡染区消失（似球形）。 患儿：尿中甲基丙二酸浓度增高。 母亲：血液B12、叶酸浓度降低，同型半胱氨酸浓度增高 诊断：母亲维生素B12 缺乏导致婴儿继发性甲基丙二酸尿症。 治疗：维生素B12、叶酸补充治疗，贫血逐渐好转。 随访：现在4岁半，发育正常，尿有机酸谱正常。,55,甲基丙二酸尿症患者尿有机酸谱,甲基丙二酸,56,甲基丙二酸质谱图,57,有机酸尿症的治疗（急性期）,限制蛋白质摄入 保证热量与水分，减少机体蛋白分解 葡萄糖静脉（1015%）点滴 鼻饲 胰岛素 纠正代谢紊乱 左旋肉碱 100 200 mg/kg/d 碱性药物, 维生素 B 透析、换血,58,遗传代谢病急性期的治疗- 以高氨血症为例 中止蛋白质摄入，高热量营养支持（1012.5%的葡萄糖），防止机体蛋白分解，必要时给予中心静脉营养与鼻饲喂养，小剂量胰岛素。 尽快排氨，必要时应给予透析、血浆置换。 针对性药物治疗，如：精氨酸、瓜氨酸、安息香酸钠、左旋肉碱等。 4. 通便，给予适量抗菌素口服，减少肠道产氨。 5. 去除发病诱因，对症治疗，如降温、抗惊厥等。 丙戊酸钠、扑热息痛等药物可能诱发或加重高氨血症，治疗中应加以回避。,59,遗传代谢病的治疗 限制前驱物质的摄入（饮食治疗） 苯丙酮尿症 低苯丙氨酸饮食 枫糖尿症 低亮氨酸饮食 高氨血症 低蛋白饮食 半乳糖血症 免乳糖、免半乳糖饮食 肝豆状核变性 低铜饮食 脂肪酸代谢病 低脂肪饮食,60,遗传代谢病的治疗 2. 补充生理活性物质 生物素缺乏 - 生物素 异型苯丙酮尿症 - 四氢生物蝶呤 3. 排除蓄积物 肝豆状核变性 - 青霉胺 有机酸尿症 - 左旋肉碱 尿素循环障碍 - 排氨,61,遗传代谢病的治疗 4. 祛除发病诱因 蚕豆病 - 免磺胺、蚕豆 脂肪酸代谢病 - 预防饥饿 预防疲劳 5. 酶替代治疗 一些溶酶体病 - 酶补充治疗 6. 脏器移植 酪氨酸血症 - 肝移植 肾上腺脑白质营养不良 - 骨髓移植,62,63,遗传代谢病的预防,避免出生，减少出生 1） 遗传咨询： 明确先症者的诊断，避免近亲结婚。 杂合子检出 如：黑朦性痴呆 2） 产前诊断： 孕8-1