小儿乙型肝炎研究进展课件

小儿乙型肝炎研究进展,重庆儿童医院感染消化科 朱朝敏,流行现状,全世界HBV感染3亿人，占世界人口5% 西方国家HBV感染仅占总人口的0.2% 我国HBV感染1亿多人，占我国人口10.3%,HBV感染在人群中的消长,HBsAg在人群中自然消长0.24%； 5岁以内HBV感染率9.8%；HBsAg阳转率2.5%；阴转率0.74% 5-10岁HBV感染率6.8%；HBsAg阳转率0.5%；阴转率1.6% 10-50岁HBV感染率5.6%；HBsAg阳转率0.6%；阴转率20%,HBV母婴传播,母婴传播影响因素,母亲HBV血清标志物 婴儿HBV感染率 HBVDNA (+) 100% HBeAg (+) 100% HBsAg (+) 85%-90% HBeAg (-) 5%-10%,种族及家庭聚集性: 传播率： 东方人非洲人欧洲人 HLA系统：HLA-A11 、 HLA-B17,母婴传播机制,宫内感染 血源性 细胞源性 产时感染 吞食母血、羊水、阴道分泌物 子宫收缩 产后感染 密切接触、母乳、唾液,HBV变异与临床,HBV变异机制 缺乏DNA校对酶 HBV开放读架有重叠,HBV变异部位与临床意义 1、前C区和C区变异（1896位）：肝脏损害加重 HBeAg(-);HBeAb(+);HBVDNA(+) 2、S基因变异（587位G变为A）：免疫失败 3、X基因变异：HBVDAN(+);HBsAg(-) HBcAb(-) 4、HBV2： HBVDNA(+);HBsAb(-) HBsAg(-); HBcAb(-)；肝细胞膜上HBsAg(+);HBcAg (+),小儿乙型肝炎临床特征,小儿肝脏的生理特征,肝脏相对较大-肝肿大明显 血流量多、氧供多-缺氧敏感，易受损 肝细胞再生能力强-肝细胞容易修复 免疫系统发育不全-容易慢性化 肝脏结缔组织发育不全-不容易发生LC 蛋白合成活跃而易受损-易发生低蛋白 肝脏解毒功能低-醛固酮水平较高,常有发热、咳嗽、呕吐、腹痛、腹泻 ALT升高明显 无黄疸或黄疸较轻 肝脏肿大较显著 毛细血管扩张、蜘蛛痣、肝掌 容易慢性化 病程较短，一般2-4周,HBV感染后的自然史,1、免疫耐受高复制期：HBsAg(+)；HBeAg(+)；HBVDNA(+)；ALT(-)；HLA- (+-)；肝组织活动不明显 2、活动应答时的低复制期：ALT增高，病毒复制水平下降，HLA-表达增加，肝组织活动明显 3、活动应答后的非复制期：HBVDNA(-)；HBeAg(-)；肝内多为整合型病毒，肝组织多为非活动性病变。,自发性活动：多无症状，ALT轻度增高，抗-HBe转换，肝组织病变轻微，个别发展为LC或重型肝病 远期后果： 1、20%HBeAg(-)；5%HBsAg(-)，感染恢复 2、多数活动轻微，发展为无症状携带 3、长期反复活动，发展为各种慢性肝病,乙肝病毒感染的自然病史,受染者100，000,无症状急性感染90，000,急性肝炎10，000,慢性肝炎10，000,重症肝炎100,AsC4，000,慢性肝炎6，000,重症肝炎3，000,肝硬化3，000,肝细胞癌300,影响儿童HBV感染自然 病程的因素,HBV感染的时间 HBV复制水平 HBV变异,感染HBV的时间与AsC关系,新生儿：90% AsC 2岁：75-80% AsC 3-5岁：35-45% AsC 6岁：25% AsC 成人：3% AsC,小儿乙型肝炎的预防,乙肝疫苗接种对象,全体新生儿； 未接种乙肝疫苗的学龄儿童； 医护人员； HBsAg阳性密切接触者； 血液透析病人； 大量受血者；,乙肝疫苗种类,血源疫苗 重组疫苗 发展中疫苗 1、哺乳动物或昆虫细胞制备的重组疫苗 2、结合前S区的HB疫苗 3、DNA疫苗,免疫方案,现行免疫接种策略及效果 1、免疫程序：0、1、6 2、接种剂量：5-5-5 3、疫苗：重组酵母乙肝疫苗 4、接种途径：臀部与上臂 5、效果：95%可获得保护效果 6、HBsAb阳转率：第1次注射后为30%，以 后每次递增30%,影响疫苗接种效果因素,疫苗的纯度、方案、注射部位 宿主因素 体重、年龄、性别、遗传、早产儿、母亲是否感染HBV,血源乙肝疫苗不同接种剂量在阻断母婴 传播的效果评价,10-10-10 阳转为43.5%； 30-10-10 阳转为75.85； 30-20-20 阳转为80.1%；,乙肝疫苗接种后抗体监测 乙肝疫苗无反应的处理 乙肝疫苗复种问题 免疫逃逸突变株 乙肝疫苗的安全性,乙型肝炎免疫球蛋白,暴露前预防 1、输血后肝炎 2、血液相关性肝炎 3、肝移植,暴露后预防 1、宫内传播 2、围产期传播 3、微量血传播,携带HBV母亲所生婴儿的处理,1、免疫方案：被动+主动 2、疫苗注射时间：满月后仍然按0、1、 6 3、乙肝免疫球蛋白注射时间：出生后 12小时以内及半月龄 4、加大疫苗剂量 5、母婴阻断效果：90%,小儿乙型肝炎的治疗与评价,干扰素,作用机制 抑制病毒蛋白的合成、转录和释放 增强巨噬细胞吞噬功能和NK细胞活性,干扰素在体内诱生过程,细胞内干扰素基因 病毒、核酸、抗原 干扰素 mRNA 翻译 干扰素蛋白 分泌到细胞膜外 抗病毒蛋白基因去抑制,干扰素副作用,发热 诱发自身免疫反应 流感样征候群 耳毒性 胃肠道症状 皮疹 脱发 间质性肺炎 神经系统症状 肝功能损害 血象改变,干扰素适应症：1、病程超过3个月；2、ALT升高2-5倍；3、HBVDNA复制；4、慢性肝炎 干扰素治疗剂量和疗程：5-10万单位/Kg，每周3次，疗程3-4月,皮下或肌肉注射 对乙型肝炎治疗评价 影响干扰素疗效的因素：治疗方案；宿主因素；病毒变异,干扰素抗HBV的疗效预测,无HIV感染或免疫缺陷 血清病毒DNA滴度低 肝组织呈活动性炎症病变 女性患者 HBV变异株小于20% 体重轻、非肥胖者,拉米呋定,作用机制 抑制HBVDNA-P 降低HBVDNA在血液中的浓度 改善肝脏功能，有利ALT的恢复 改善肝组织病理改变，减轻纤维化,2000年拉米呋定临床指导意见,病人选择 适合治疗对象：慢性乙型肝炎，年龄16岁或以上，并且符合以下条件 1、HBeAg阳性，HBVDNA阳性 2、HBeAg阴性，抗-HBe阳性， HBVDNA阳性,研究观察对象： 1、慢性乙型肝炎，年龄在12-16岁，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高； 2、代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者； 3、无症状HBV携带者，伴有活动性病毒复制或有肝癌家族史，偶尔有肝功能不正常者。,不适应治疗对象 遗传性肝病 自身免疫性疾病 骨髓抑制 有明显心、脑、神经、精神病和糖尿病 有妊娠妇女,疗效判断 显效：HBVDNA转阴，ALT正常， HBeAg/抗-HBe血清转换 有效：HBVDNA转阴，HBeAg/抗-HBe未 转换 无效：未达到上述指标,疗程 根据病情恢复情况而定。达到显效病人，继续用药3-6个月，经复查仍然为显效，可停药观察 有C区变异者，不能以HBeAg血清转换作为疗效考核的指标，疗程要适当延长。可考虑血清HBVDNA转阴，ALT正常后3-6个月考虑停药,停药标准 治疗一年无效者 治疗期间发生严重不良反应者 治疗期间合并妊娠者 出现病毒变异和耐药性，伴有明显恶化者 病人依从性差，不能坚持服药者,将来的研究 扩大适应症：1、失代偿期所致肝硬化或肝移植前准备；2、慢性乙型肝炎或HBV携带者有肝外表现；3、儿童（3-12岁）慢性乙型肝炎患者，探索安全、有效剂量和疗程；4、重型肝炎；5、HBV母婴传播 研究联合疗法：以提高疗效和远期转归，减少病毒变异的发生率，以及探索病毒变异和耐药性的治疗。,治疗方法的选择,联合治疗 目前治疗的选择 1、血清HBVDNA（+）；HBsAg（+）；HBeAg（+）；ALT/AST升高者。IFH 5Mu，qd，连续3-5天，改为qod，4-6月 2、HBVDNA滴度很高，先用拉米呋定100Mu，qd，3-4月，然后加用IFH，3-4月 3、转氨酶正常的HBV感染，不宜使用IFH，只需长期观察或试用拉米呋定 4、HBsAg、抗-HBe、HBVDNA（+），ALT/AST升高者，大剂量使用IFH或加