非小细胞肺癌个体化靶向治疗的选择课件

NSCLC的靶向治疗,肺癌的流行病学,每年全世界新诊断病例高达1，200，000例 到2025年，亚洲NSCLC将占80% 在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因 近30年我国肺癌发病率呈上升趋势，大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的38%，女性占16%均居首位。 80%以上肺癌为NSCLC 可手术切除的约15%,*并非特指NSCLC的适应症,一线 二线 三线 未批准,1970,1980,1990,2000,中位OS (月),12+, 8 - 10, 6, 2 - 4,最佳支持治疗,铂类单药,双药,贝伐珠单抗化疗,卡铂* 1989,厄洛替尼培美曲塞 2004,多西他赛 1999,紫杉醇 吉西他滨 1998,长春瑞滨1994,多西他赛2002,贝伐珠单抗 2006,吉非替尼 2003,晚期NSCLC治疗的发展史：FDA批准日期,顺铂* 1978,晚期NSCLC治疗的新模式,局部晚期/复发或转移性NSCLC,EGFR突变阳性,非鳞癌,适合使用 贝伐珠单抗,厄洛替尼 或吉非替尼,EGFR突变阴性 或未知,含铂双药 西妥昔单抗?,厄洛替尼,不适合使用 贝伐珠单抗,鳞癌,培美曲塞,贝伐珠单抗,双药化疗结束,含铂双药 贝伐珠单抗,含铂双药 西妥昔单抗?,厄洛替尼,培美曲塞,西妥昔单抗？,厄洛替尼,西妥昔单抗？,进展,Gandara: clinical Lung CA 2009,一线,维持,二线,分子生物学表达,EGFR在实体瘤中的高表达,Rowinsky. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35; Itakura et al. Cancer 1994; 74:795-804,EGF TGF- Amphiregulin -cellulin HB-EGF Epiregulin,Heregulins,HB-EGF Heregulins -cellulin,Tyrosine Kinase Domain,ErbB-1 HER1 EGFR,ErbB-2 HER2 neu,ErbB-3 HER3,ErbB-4 HER4,Extracellular,Intracellular,No Known Ligands,The ErbB Family and Ligands,EGFR信号通路,抗EGFR靶向治疗,EGFR 抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼（Gefitinib；Iressa） 厄洛替尼（Erlotinib；Tarceva） 单克隆抗体 西妥昔单抗（Cetuximab，IMC-C22） 尼妥珠单抗(Nimotuzumab),NEJM 2008,EGFR TKI & mAb,NEJM 2008,EGFR TKI & mAb,突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究,1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 2007,一线靶向治疗,INTACT 1 & 2：TTP,INTACT 1 & 2： Survival,TALENT研究和TRIBUTE研究,TALENT1 Gem/cis 厄洛替尼,1. Gatzemeier et al. J Clin Oncol 2007;12:154552; 2. Herbst et al. J Clin Oncol 2005;23:589299,TRIBUTE2 Pac/carbo 厄洛替尼,OS,月,周,在标准化疗基础上加用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗NSCLC的III期临床试验无生存获益,1. Giaccone et al. J Clin Oncol 2004;22:77784; 2. Herbst et al. J Clin Oncol 2004;22:78594; 3. Gatzemeier et al. J Clin Oncol 2007;25:154552; 4. Herbst et al. J Clin Oncol 2005;23:58929,NS：无显著性差异,IPASS研究设计,PD,PD,Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19 (S8): LBA2,EGFR突变阳性与阴性患者的PFS,EGFR突变阳性,EGFR突变阴性,根据突变亚组分析治疗效果, p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼组事件数量 97 (73.5%) C/P化疗组事件数量 111 (86.0%),吉非替尼 (n=132) Carbo / pac (n=129),意向治疗（ITT）人群 包含变量的Cox分析,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001 吉非替尼组事件数量 88 (96.7%) C/P化疗组事件数量 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,吉非替尼 (n=91) Carbo / pac (n=85),月,月,Mok et al. ESMO 2008 (Abstract LBA2),EGFR突变阳性与阴性患者的OS,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,OS概率,28,24,20,16,12,8,4,0,月,28,24,20,16,12,8,4,0,月,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,OS概率,HR (95% CI) = 0.78 (0.50, 1.20) 吉非替尼组事件数量 38 (28.8%) C/P化疗组事件数量 43 (33.3%),吉非替尼 (n=132) Carbo/pac (n=129),HR (95% CI) = 1.38 (0.92, 2.09) 吉非替尼组事件数量 52 (57.1%) C/P化疗组事件数量 42 (49.4%),吉非替尼 (n=91) Carbo/pac (n=85),EGFR突变阳性,EGFR突变阴性,结论,TKI 一线治疗有效,适用于EGFR突变型.比化疗更有生存期和生活质量的优势. 与化疗联合应用尚无证据.,对于符合用药标准的PS 0-1分的病人，西妥昔单抗联合NP以及顺铂联合培美曲塞都可以作为一线治疗选择方案；对于PS 2分病人，西妥昔单抗联合NP方案也成为一种选择。,一线治疗,贝伐单抗联合化疗或单纯化疗可用于PS0-1分的局部进展或复发性NSCLC,爱必妥联合NP方案可用于PS0-2分的局部进展或复发性NSCLC,贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇的III期研究 E4599：研究设计,贝伐单抗 (15mg/kg) 每3周方案+ CP6(n=434),主要终点：总生存期 贝伐单抗：15mg/kg 卡铂：AUC 6mg/mL 紫杉醇：200mg/m2 静脉给药，每3周方案,*不允许交叉 CP=卡铂/紫杉醇,Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG4599 :PFS,Sandler, et al.ASCO2005, #LBA4,ECOG4599: Survival,Sandler, et al.ASCO2005, #LBA4,ECOG4599 III期临床研究,Sandler, et al.ASCO2005, #LBA4,ECOG4599,有效率（27vs10）、无进展生存期（PFS）和总生存率（OS）都显著优于对照组。 总生存期从10.2月提高到12.5月。 美国NCCN指南推荐贝伐单抗联合含铂的新药两药为标准治疗方案。,二线靶向治疗,BR.21,R A N D O M I Z A T I O N,Erlotinib 150 mg po Daily,End Points 10 Survival 20 PFS RR Toxicity QOL,Patients Stage IIIB / IV PS 0-3 1-2 prior chemo Measurable & Evaluable Dz,Placebo,Stratify,Center PS 0-1 v 2-3 Prior chemo resp # Prior chemos +/- Platinum,2:1,BR.21 总生存,Time (months),_ Erlotinib, _ Placebo *HR 0.71, p 0.0001,31%,22%,BR.21: 所有亚组均有生存获益,BR21研究显示：女性腺癌不吸烟获益最大,OSI Pharmaceuticals and Roche; data on file,BR21研究显示：男性吸烟鳞癌也能显著获益,Survival distribution function,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0,HR=0.66 (95% CI: 0.47- 0.92),Time (months),RR=6.8%,Clark GM, et al. Clin Lung Cancer 2006;7:389-394.,ISEL TRIAL DESIGN ISEL- Iressa Survival Evaluation in Lung cancer,1692 patients in 210 centers across 28 countries Stratified for histology, gender, intolerant/refractory & smoking hx,Thatcher et al Lancet 2005,ISEL Trial,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,Proportion surviving,16,Time (months),Thatcher et al Lancet 2005,厄罗替尼：二线治疗与化疗疗效相当,1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123-32; 2OSI and Roche data on file 3Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095-103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354-62; 5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-97 6Cullen M, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):440s (Abs LBA7727),50% 三线,0-26% 三线,0% 三线,厄罗替尼：二线治疗与化疗疗效相当,9% PS 3,0% PS 3,0% PS 3,1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123-32; 2OSI and Roche data on file 3Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095-103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354-62; 5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-97 6Cullen M, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):440s (Abs LBA7727),TRUST研究主要结果一览：DCR,TRUST研究主要结果一览：PFS，OS,INTEREST研究设计,多西他赛 75 mg/m2 每三周方案,吉非替尼 250 mg/day,1:1 随机分组,入组病例 年龄 18 岁 生存预期8周 既往化疗进展或复发 可继续接受多西他赛治疗 既往1或2次化疗 (至少1次含铂方案) 体力评分PS 0-2,研究终点 主要终点 总生存期 协同分析 所有人群非劣效 EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性 次要终点 无疾病进展生存期 客观有效率 生活质量改善率 疾病相关症状 安全性和耐受性 探索性终点 生物标记物,Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.,INTEREST证实 吉非替尼总生存期与标准二线化疗相当,预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96% 可信区间上限值1.154,723 593 (82.0%),710 576 (81.1%),N 事件数,主要终点的单因素Cox分析,HR (96% CI) = 1.020 (0.905, 1.150),中位生存期 (月) 1年生存率,7.6 32%,8.0 34%,吉非替尼,多西他赛,在PP人群中达到非劣效性,723,336,225,131,83,50,31,14,0,0,710,339,228,139,89,46,24,7,0,0,518,503,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,月,吉非替尼组人数,多西他赛组人数,生存率,Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.,INTEREST证实 吉非替尼无进展生存期与标准二线化疗相当,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,吉非替尼组人数,多西他赛组人数,Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,(周),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,INTEREST证实了吉非替尼 对各种类型NSCLC均与化疗等效,无论腺癌还是非腺癌，生存获益均与多西他赛相当,易瑞沙(n=408) 多西他赛(n=404),P=0.8647 HR (95% CI) = 0.99 (0.84, 1.15),腺癌,易瑞沙(n=315) 多西他赛(n=306),P=0.4467 HR (95% CI) = 1.07 (0.90, 1.27),非腺癌,易瑞沙 多西他赛,中位生存期(月) 8.5 8.9,易瑞沙 多西他赛,中位生存期(月) 6.4 6.9,生存率,生存率,(周),Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.,INTEREST证实了吉非替尼 对各种类型NSCLC均与化疗等效,易瑞沙 多西他赛,中位生存期(月) 11.2 10.0,易瑞沙 多西他赛,中位生存期(月) 6.1 7.0,无论男女，生存获益均与多西他赛相当,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,易瑞沙(n=264) 多西他赛(n=236),P=0.6522 HR (95% CI) = 0.95 (0.78, 1.17),女性,易瑞沙(n=459) 多西他赛(n=474),P=0.2365 HR (95% CI) = 1.09 (0.95, 1.25),男性,Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.,(周),生存率,(周),生存率,INTEREST证实了吉非替尼 对各种类型NSCLC均与化疗等效,易瑞沙 多西他赛,中位生存期(月) 14.1 13.9,易瑞沙 多西他赛,中位生存期(月) 6.4 6.9,无论吸烟与否，生存获益均与多西他赛相当,不吸烟,曾经吸烟,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,易瑞沙(n=148) 多西他赛(n=143),易瑞沙(n=575) 多西他赛(n=567),P=0.6227 HR (95% CI) = 0.93 (0.70, 1.23),P=0.4221 HR (95% CI) = 1.05 (0.93, 1.19),Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.,(周),生存率,(周),生存率,总结,TKI二线治疗有效,延长生存. 单药与二线化疗比较疗效相当.副作用更轻. 单抗的二线治疗临床证据有限,有待进一步研究.,维持靶向治疗,维持治疗研究背景一: 以铂类为基础的两药联合化疗疗效瓶颈,Response Rate*,MST: 7.4-10.3 Months,1YS: 26% - 43%,Data from prospective randomized phase III trials with 4000 patients participated,维持治疗研究背景二: 以铂类为基础的两药联合化疗 + TKI,Gandara DR et al, Clinical Lung Cancer 2006, 7(6): 385-388.,维持治疗研究背景三: 厄罗替尼维持治疗显示获益,Gatzemeier, U et al. J Clin Oncol 2007;25:15451552.,维持治疗的目的,一线化疗未PD的患者继续维持治疗的目的： 延缓疾病进展 延缓症状恶化 延缓死亡时间 增加后续治疗机会？,诊断,一线治疗 含铂两药化疗 (46周期),CR/PR/SD,SATURN研究设计,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),*含铂方案可以为以下任何之一： 紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂； 长春瑞宾+顺铂,主要终点: PFS in all patients PFS in EGFR IHC+,SATURN研究的意义和近况,探讨EGFR生物标记物与EGFR-TKI维持治疗疗效相关性的前瞻、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究 近况：完成入组并在2009年ASCO上作了口头报道 29个国家和地区，152个研究中心参与,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),联合主要终点PFS*: IHC+患者,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,Time (weeks),HR=0.69 (0.580.82) Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),PFS probability,缓解率 (ORR),F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),SATURN：结论,厄罗替尼维持治疗比较安慰剂组：所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态 达到了主要终点和联合主要终点，降低了29%疾病进展风险（P0.0001) 提高肿瘤缓解率和疾病控制率 (12% vs.5%；60.6% vs 50.8%) 所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态 疾病控制持续12周以上的患者明显增加（40.8% vs 27.4%） 无预期以外的毒副反应,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),ATLAS：A Randomized, Double Blind, Placebo Controlled, Phase IIIb Trial Comparing Bevacizumab Therapy with or without Erlotinib, after Completion of Chemotherapy with Bevacizumab for 1st-line Treatment of Locally-advanced, Recurrent, or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC),Vincent A. Miller, MD,1 Paula OConnor, MD,2 Chang-Heok Soh, PhD,2 and Fairooz Kabbinavar, MD,3 for the ATLAS Investigators 1Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, 2Genentech, Inc, South San Francisco, CA, 3University of California Los Angeles Translational Oncology Research International, Los Angeles, CA,V. A. Miller . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002),研究设计,入组起止时间: 2005年5月-2008年5月 主要终点: PFS 次要终点: 安全性评估，OS,*卡铂/紫杉醇，卡铂/多西他赛，顺铂/吉西他宾,V. A. Miller . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002),373,142,58,27,15,6,3,0,370,178,81,43,20,6,3,1,No. of patients at risk:,Bev + Placebo,Bev + Erlotinib,无进展生存(ITT),0,3,6,9,12,15,18,21,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Proportion Without Event,HR=0.722 (0.592-0.881) Log-rank P=0.0012,Progression-Free Survival (months),Bev + Placebo (n=373),Bev + Erlotinib (n=370),V. A. Miller . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002),无进展生存(ITT),V. A. Miller . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002),研究结论,厄罗替尼联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存 PFS (HR 0.722, p=0.0012) 各亚组均能获益（包括性别，组织学类型，年龄和吸烟状态 没有发现新的安全性事件,Avastin治疗进展,Bevacizumab(Avastin),Herbert Hurwitz et al, ASCO 2003, NEJM 2004,E4599,主要研究终点: OS 其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等,*不允许交叉,Sandler et al. NEJM 2006,71,未经治疗的 IIIb/IV期 非鳞型NSCLC (n=878),CP* 6 (n=444),贝伐珠单抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434),PD*,PD,贝伐珠单抗每3周，直至疾病进展,*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇200 mg/m2, d1, q3w,Sandler, et al. NEJM 2006,一年生存率,二年生存率,E4599疗效：一年生存率提高7%,E4599疗效：缓解率提高一倍以上,P0.001,生存期 (月),OS概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48,Avastin + CP (n=300) CP (n=302),10.3,14.2,OS长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31%,Sandler, et al. JTO 2008,Avastin为基础的治疗在组织学为腺癌的患者中达到前所未有的生存获益,腺癌亚组的OS为目前最长,E4599小结,Avastin在一线治疗中证实提供最长的总生存期并显著延长无进展生存期 Avastin提供超越传统化疗的生存获益 Avastin为基础的疗法在腺癌病人中达到前所未有的总生存期 14.2 个月 精确抑制 VEGF 对化疗的副反应影响小 Avastin + CP 方案与单用化疗方案相比增加的毒性很小 未发现新的安全信号,Sandler, et al. NEJM 2006; Ramalingam et al, ASCO 2007; Sandler, et al. JTO 2008,Reck et al. JCO 2009,75,Cisplatin 80mg/m2 D1 + gemcitabine 1,250mg/m2 D1 D8 + bevacizumab or placebo i.v. D1 (6 cycles delivered every 3 weeks); No protocol-specified cro