非小细胞肺癌讲解材料课件

非小细胞肺癌（NSCLC）,邱亚娟 郑州大学第一附属医院,概述,肺癌，又称“支气管肺癌” 肿瘤细胞起源于支气管粘膜或腺体 常有区域淋巴结和血行转移,分类,按解剖部位： （1）中央型，发生在段支气管以上至主支气管的癌肿，约占3/4，以鳞癌和小细胞未分化癌多见。 （2）周围型，发生在段支气管以下的癌肿，约占1/4，以腺癌多见。,分类,按组织病理学分类： （1）非小细胞肺癌（NSCLC）： 非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌、其他细胞类型） 鳞状细胞癌 腺癌是美国最常见的肺癌类型，也是非吸烟患者发生率最高的类型。 （2）小细胞肺癌(SCLC),目录,流行病学 病因及发病机制 临床表现 治疗 预后 个体化治疗（靶标检测） 最新研究进展,2010Estimated US Cancer Cases,Men 789,620,Women 739,940,28% Breast 14% Lung & bronchus 10% Colon & rectum 6% Uterine corpus 4% Non-Hodgkin lymphoma 4% Melanoma of skin 4% Thyroid 3% Ovary 3% Kidney 3% Leukemia 21% All Other Sites,Prostate 28% Lung & bronchus 15% Colon & rectum 9% Urinary bladder 7% Non-Hodgkin 5% lymphoma Melanoma of skin 5% Kidney 5% Leukemia 3% Oral cavity 3% Pancreas 3% All Other Sites 22%,ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2010,2010 Estimated US Cancer Deaths,ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2010.,Men 299,200,Women 270,290,26% Lung & bronchus 15% Breast 9% Colon & rectum 6% Pancreas 5% Ovary 3% Leukemia 4% Non-Hodgkin lymphoma 3% Uterine corpus 2% Brain/ONS 2% Liver & intrahepatic bile duct 25% All other sites,Lung & bronchus 29% Prostate 11% Colon & rectum 9% Pancreas 6% Leukemia 4% Liver & intrahepatic 4% bile duct Esophagus 4% Urinary bladder 3% Non-Hodgkin 3% lymphoma Kidney 3% All other sites 24%,流行病学,2000年全世界 男性肺癌发病数为90.2万人，死亡数为81万人 女性肺癌发病数为33.7万人，死亡数为29.3万人 非小细胞肺癌（NSCLC）占8085 小细胞肺癌（SCLC）占1520 SCLC 5年存活率 局限期 18 广泛期 12,吸烟和不吸烟者所得肺癌本质不同,这里的不吸烟者，是指那些一生吸烟少于100支的人。 不吸烟者得的肺癌在基因、细胞和分子生物学方面的性质与吸烟相关肺癌是不同的 。 该研究是约翰霍普金斯大学（JOHNS HOPKINS）的最新研究发现。该结论表明：对肺癌的治疗也应该有所不同。,不吸烟者得肺癌的病因,接触二手烟和氡气被认为是造成不吸烟者罹患这种疾病的重要因素。 但是，大约有一半不吸烟者肺癌病例无法用已知的危险因素进行解释。 这些已知危险因素还包括：石棉、烧薪材的室内火炉和油烟。 不吸烟患者表皮生长因子受体抑制剂（EGFR inhibitors）的药物反应更好，因为其发生EGFR 突变的可能性更大一些。 EGFR通常促进细胞的生长发育，一旦发生基因变异，会使细胞不受控制地生长。,临床表现,常见症状： 咳嗽 呼吸困难 体重下降 胸痛,TNM分期,TNM分期,肿瘤标志物,癌胚抗原（CEA） 碳水化合物抗原（CA125） 碳水化合物抗原（CA199） 神经元特异性烯醇化酶（NSE） 细胞角蛋白（CYFR21-1） 铁蛋白（Ferritin）,治疗,手术 放疗 化疗 分子靶向治疗 生物治疗 射频消融（RFA）等物理治疗,肺癌化疗的分类,姑息性化疗：主要用于晚期肺癌，其特点是延迟病变的发展，减少患者症状，提高生活质量，延长生存期。 根治性化疗：主要用于小细胞肺癌（SCLC）的治疗，其特点是足量足程的联合化疗，以争取达到长期生存或治愈的最终目的。 辅助化疗：是完全切除术后的化疗，期望通过减少微转移而提高长期生存率，特别是提高无瘤生存时间。 新辅助化疗：是术前化疗，通过化疗使病变转变为可手术，同时期望减少微转移，而提高长期生存率。 局部化疗：在影像介导下经支气管动脉内或病灶供血血管直接注入化疗药物，形成瘤内药物高浓度已达到提高疗效的目的。 增敏化疗：在放疗期间同时进行的化疗，目的为增进肿瘤细胞对放疗的敏感性,晚期或转移性NSCLC的全身治疗 （依据2011 NCCN指南）,美国国立综合癌症网络 （National Comprehensive Cancer Network ，NCCN） 每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南,专家共识,与最佳支持治疗相比，含铂类的化疗方案可以延长生存期，改善症状控制，提高生活质量。 组织学类型对于全身治疗方案的选择非常重要 PS较差（PS34）的任何年龄的患者都不能从化疗（细胞毒药物治疗）中获益，这类患者如EGFR突变阳性可使用厄洛替尼或吉非替尼。,一线治疗,化疗 抗血管生成药+化疗 顺铂/培美曲塞 西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂 吉非替尼或厄洛替尼（用于EGFR突变阳性者） 注：西妥昔单抗：人源化EGFR单克隆抗体，“爱必妥”，用于EGFR表达阳性者,一线治疗,贝伐单抗+化疗或单用化疗适用于PS 01的晚期或复发患者，贝伐单抗用药至疾病进展 西妥昔单抗+长春瑞滨/顺铂适用于PS 02的晚期或复发患者 厄洛替尼或吉非替尼适用于EGFR突变阳性患者 注：贝伐单抗：人源化抗VEGF单克隆抗体,一线治疗,有证据表明，顺铂/培美曲塞用于非鳞状细胞癌较顺铂/吉西他滨疗效更优且毒性更低 首选两药联合方案，第3个细胞毒药物不延长生存期，但贝伐单抗和西妥昔单抗除外 局部晚期患者，化放疗优于单用放疗，且同步化放疗似乎优于序贯化放疗 注：培美曲塞：多靶点抗代谢药，抑制TS，抑制四氢叶酸的合成，用法（维生素B12、叶酸，地塞米松预处理）,一线治疗,顺铂或卡铂与以下任何一种药物联合都是有效的：紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春花碱、培美曲塞 新药/非铂类联合方案在毒性可耐受情况下，可以视为替代方案（如吉西他滨/多西他赛） 如明确存在K-ras突变，应首选考虑厄洛替尼以外的治疗方法 备注：抗肿瘤药联合用药原则,已发表的化疗方案,顺铂为基础的方案,维持治疗,包括继续维持治疗和换药维持治疗 继续维持治疗：指在一线治疗46周期之后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。 换药维持治疗：指在一线治疗46周期之后，如果没有出现疾病进展，开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。,维持治疗,包括： 贝伐单抗 西妥昔单抗 培美曲塞 厄洛替尼 多西他赛,二线治疗,多西他赛 吉非替尼或厄洛替尼 培美曲塞 含铂两药方案（如一线未使用厄洛替尼）,二线治疗,多西他赛在延长生存期和改善生活质量方面优于最佳支持治疗、长春瑞滨或异环磷酰胺 培美曲塞毒性较小，用于腺癌和大细胞癌，优于多西他赛 厄洛替尼优于最佳支持治疗 国外临床研究（ISEL试验）显示吉非替尼与最佳支持治疗相比，可延长东方人和不吸烟患者的TTP和中位生存时间,三线治疗,厄洛替尼 吉非替尼（如未用过）,三线治疗,已证实就生存期而言，厄洛替尼优于最佳支持治疗，具有统计学意义 对于未使用过TKI的患者，吉非替尼可作为三线治疗,EGFR突变阳性患者提示应用厄洛替尼,ESMO 2008 European Society for Medical Oncology (ESMO),传统晚期NSCLC的治疗模式,诊断,CR/PR/SD,一线治疗 含铂两药化疗 (46周期),治疗间期,PD,二线治疗 直到PD,死亡,晚期NSCLC可能的治疗新模式,一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能 延缓疾病进展 延缓症状恶化 延缓死亡时间,诊断,一线治疗 含铂两药化疗 (46周期),CR/PR/SD,晚期NSCLC可能的治疗新模式,一线化疗后可能的有效治疗模式？ 继续一线两药化疗药物直到疾病进展 一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗 二线治疗的化疗药物提前应用 靶向治疗 在每个化疗周期内序贯联合应用靶向治疗,诊断,一线治疗 含铂两药化疗 (46周期),CR/PR/SD,NSCLC的分子学诊断,包括： EGFR K-ras ERCC1 RRM1,EGFR,表皮生长因子受体（EGFR）正常情况下表达于上皮细胞表面，而在一些人类恶性肿瘤常常过度表达，选择患者时，活化的EGFR突变是重要的生物学指标。 EGFR是一种跨膜受体，EGF结合于胞外结构域即形成受体二聚体并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能。近80%85%的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。,EGFR,目前有3种不同的方法用于明确肿瘤细胞的EGFR状态，这些方法包括分析基因突变、检测基因拷贝数和EGFR表达水平。 最常见的EGFR突变为外显子19缺失（E19del）和外显子21 L858R突变，二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）的敏感度相关。这些突变见于近10%15%的白种人NSCLC患者及30%40%的亚洲患者。,EGFR,EGFR突变，尤其是外显子19缺失，与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感度有重要关系。 EGFR突变E19del和L858R的预测作用已明确。携带这些突变基因的患者对厄洛替尼或吉非替尼的反应明显较佳。,K-ras突变,K-ras是一种GTP结合蛋白，参与G-蛋白偶联受体的信号传导。 在其突变形式中，组成性激活能够转化永生化细胞，促进细胞增殖和存活。 最初， K-ras被描述为第12密码子突变，其突变率为：腺癌5/10，鳞状细胞癌0/15，大细胞癌0/10。最近的数据显示，在北美人群中，大约25%的腺癌存在K-ras突变。 K-ras基因突变率与吸烟有关。,K-ras突变,K-ras基因突变状态是生存的预后指标。携带K-ras基因突变的患者生存期短于K-ras野生型者（与治疗无关）。 EGFR和K-ras突变在肺癌患者中相互排斥。 K-ras突变和TKI耐药有关，对K-ras测序可能有助于选择患者接受TKI治疗。 K-ras突变还预示铂类/长春瑞滨化疗或EGFR-TKI治疗无效。,ERCC1,ERCC1是核苷酸剪切修复酶复合体5，核酸内切酶。ERCC1见于所有肿瘤细胞，其表达水平差异很大。 ERCC1 mRNA水平是生存预后指标，肿瘤ERCC1高表达的患者中位总生存期为55个月，而低表达者为42个月。 与ERCC1低水平相比，ERCC1高水平预示NSCLC患者的生存结果更佳（与治疗无关）。,ERCC1,同时，ERCC1水平可用于预测含铂化疗治疗NSCLC的疗效；高水平者耐药，低水平者敏感。,RRM1,RRM1是编码核苷酸还原酶调节亚基的基因，在核苷酸转变为脱氧核苷酸的过程中起着至关紧要的作用。RRM1见于所有的肿瘤细胞，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。 肿瘤RRM1 mRNA高表达的患者预后中位生存期超过120个月，而低表达者为60.2个月。 RRM1 mRNA水平是生存预后指标。肿瘤RRM1 mRNA高表达的患者生存期显著长于低表达者（与治疗无关）。,RRM1,同时，RRM1高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果较差。 原位RRM1蛋白表达水平与吉西他滨单药或卡铂/吉西他滨治疗后疾病缓解成显著负相关；也就是说， RRM1低表达者缓解率更高。,抗EGFR靶向治疗的 皮肤反应处理,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,EGFRIs相关皮肤不良反应的病理学表现,Lacouture M. Nat Rev Cancer 2006;6:80312,皮疹的临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,甲沟炎的临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,毛发的毒性临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,皮肤干燥的临床表现,BR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系,Wacker B et al, Clin Cancer Res 2007;13 :3913-3921.,医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件,TRUST研究中特罗凯：皮疹与TTP,Perng RP et al, Lung Cancer, 2008; article in press.,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,远处转移,NSCLC最常见的转移部位包括： 脑 骨 肾上腺,脑转移的治疗,许多患者伴有脑转移（30%50%），这大大影响患者的生活质量。 单发脑转移，手术后进行全脑放疗SBRT 单发，不能耐受手术或拒绝手术者，可以使用全脑放疗和/或SBRT 预防性脑照射的作用目前仍存在争议。 注：SBRT，体力定向体部放疗,肾上腺转移,肺癌的肾上腺转移常见，尸检时发现约33%患者有肾上腺转移。 但原发肿瘤可切除的病例，很多肾上腺单发肿块并非恶性。因此，CT发现肾上腺肿块需火箭排除良性腺瘤。 如果发现肾上腺转移而肺部病变可切除，行肾上腺转移灶切除后可使部分患者获得长期生存。 但专家对肾上腺转移灶切除的意见很不一致。 一些专家认为，只有同时存在肺部病变可切除时，切除肾上腺才有意义。 肺癌肾上腺转移的另一个选择是全身治疗。,进展后继续使用厄洛替尼或吉非替尼：是否可行？,患者在疾病进展后继续使用厄洛替尼或吉非替尼可能仍有临床获益；停用厄洛替尼或吉非替尼会导致疾病进展加速（症状、肿瘤大小以及PET扫描中FDG摄取量）。这一情形亦见于其他癌基因依赖性肿瘤，尤其是HER2扩增的乳腺癌。 研究数据显示，对于存在EGFR突变的腺癌患者，当发生厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药时，在联合使用常规化疗药物的同时可以继续使用厄洛替尼或吉非替尼。,EGFR抑制剂耐药发生机制,已经明确的机制中最多见的为EGFR的继发突变T790M，从而导致激酶对厄洛替尼和吉非替尼耐药。MET癌基因扩增是另一个已经获得证实的耐药机制。 另外，在实验室模型中观察到了IGH-1R通路的激活。为了克服这3种耐药机制，仍须抑制EGFR。对于存在MET扩增和IGH-1R激活的患者，除了EGFR抑制剂外还需加入新的抑制剂；但是EGFR的抑制仍是必须的，以获得疾病缓解。,进展后治疗,除此之外，Riely及其同事的研究数据显示，曾经对EGFR抑制剂敏感的肿瘤出现进展之后，终止EGFR TKI治疗后可导致肿瘤进展加速。 总而言之，即使在肿瘤对EGFR TKI发生耐药之后，继续使用EGFR TKI仍很可能使许多肿瘤患者获得获益。,非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的预后,肺癌分期： I II IIIa IIIb IV,5年存活率 60-80% 40-50% 25-30% 5-10% 1%,预后因素,预后好的因素： 诊断时为早期 体力状态（PS）好（ECOG评分02） 无明显体重下降（不超过5%） 女性,预后因素,不良预后因素： 抑癌基因（p53）突变 原癌基因（K-ras）活化 其他生物学标记 年龄和组织学类型对预后意义不大,肺癌的靶标检测,药物筛选 不同非小细胞肺癌患者接受同一种治疗方案的效果差异显著，根据患者的基因检测结果选择药物，实施个体化治疗，效果更佳理想。,药物筛选,肿瘤药物（化疗药物/靶向药物）的疗效取决于患者是否携带该药物相关的靶标， 检测特定的靶标可以科学预测相应药物（化疗药物/靶向药物）的疗效，为该药物的使用提供依据。,有效 无害,无效 无害,有效 有害,无效 有害,特定基因检测能预测患者接受药物治疗的疗效,NSCLC靶标和药物,ERCC1,ERCC1（excision repair cross complementation 1,切除修复交叉基因1）表达量直接影响DNA修复的生理过程。 所有肿瘤细胞均表达，其表达水平差异很大。 临床研究已证实ERCC1参与铂类药物耐药的发生，其表达水平与NSCLC患者接受铂类药物治疗疗效呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之则耐药。,TYMS,TYMS（thymidylate synthase，胸苷酸合成酶）基因编码的胸苷酸合成酶是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子，同时它是培美曲塞发挥作用的目标酶。 在NSCLC的临床研究中显示，TYMS mRNA表达水平与培美曲塞疗效密切相关。 TYMS mRNA表达水平低的患者接受培美曲塞治疗的效果好，中位生存期较长，反之，表达水平高的患者疗效较差。,RRM1,RR（ribonucleotide reductase，核糖核苷酸还原酶）是DNA合成通路中的限速酶，它有两个亚单位RRM1和RRM2，其中RRM1是肿瘤抑制基因，也是吉西他滨的主要作用靶点。 临床研究显示，患者RRM1 mRNA表达水平与吉西他滨的疗效相关， RRM1 mRNA表达水平低的患者接受吉西他滨治疗疗效好，中位生存期长。,TUBB3,细胞内微管蛋白主要有、两个亚型，是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位，也是抗微管药物的主要作用靶点。 其中，TUBB3编码的-Tubulin-III（3型微管蛋白）与抗微管类药物的疗效关系最为密切。 研究显示，NSCLC患者TUBB3 mRNA表达水平与抗微管类药物的疗效相关。 TUBB3 mRNA表达水平低得患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果好，中位生存期较长。反之，TUBB3 mRNA表达水平高的患者接受抗微管类药物治疗疗效较差。,EGFR,EGFR-TKI（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）仅对10%30%的患者有显著疗效，EGFR单克隆抗体药对10%20%的患者有显著疗效。 进一步研究发现，EGFR靶向药物疗效与EGFR mRNA表达水平有密切关系。 EGFR基因表达水平高的NSCLC患者对靶向药物敏感。,EGFR E19,EGFR基因外显子19缺失突变（E19体细胞突变）是患者对TKI靶向药物有效的必要前提。 携带EGFR E19缺失突变的NSCLC患者，对靶向药物吉非替尼的有效率高达80%以上，与厄洛替尼的疗效也密切相关。 临床研究表明，临床EGFR-TKI治疗的优势人群与E19突变分布相一致，主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。 EGFR突变，尤其是E19缺失突变和E21突变，与肿瘤对EGFR-TKIs敏感度有重要关系。,EGFR E21,研究显示，在亚裔NSCLC患者中，EGFR外显子18-21的突变约为3040%。 外显子21（E21）的点突变（主要为L858R）约占EGFR突变的2533%，突变率仅次于E19的缺失突变。 它与肿瘤对EGFR-TKIs如吉非替尼或厄洛替尼的敏感度有重要关系，是EGFR-TKIs类药物治疗疗效的重要预测因子。,EGFR E20,NSCLC患者EGFR基因外显子20的突变约为1.6%。占EGFR突变的9%左右，该突变能使肺癌患者对EGFR-TKIs类药物产生抗性。 据研究，EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者中约有50%是由于T790M点突变所导致的。,EGFR E18,NSCLC患者EGFR基因外显子18（E18）的突变率在2%左右，多发生于G719位点，突变型有G719A、G719C和G719S三种。 E18的体细胞突变与肿瘤对EGFR-TKIs类药物的敏感度有重要关系。 研究显示，携带此突变的NSCLC患者对EGFR-TKIs类药物敏感。,K-ras,K-ras（V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）基因是人体中的致癌基因，常见于多种恶性肿瘤，在NSCLC患者中的突变率为1530%。 K-ras基因突变与NSCLC患者对EGFR-TKIs类药物的原发性耐药密切相关。 NCCN指南明确指出，对于明确存在K-ras基因突变的NSCLC患者，应考虑EGFR-TKIs类药物以外的疗法。,BRAF,BRAF