药学新形势下口服固体制剂研发思路课件

“新形势下”口服固体制剂处方工艺研发思路 （仿制药）,为提高我国药物研发的质量和技术水平，逐步实现与国际接轨，国家局于2010年10月正式下发了“化学药品CTD格式申报资料撰写要求”（国食药监注 2010 387 号文）。 虽然审评中心一再强调按照CTD格式撰写申报资料只是与附件2格式不同，但技术要求与附件2完全相同。也就是从那以后，审评中心在审评资料过程中，不再像以往那样重点关注最终结果。逐渐开始将审评重点转移到了试验方案设计的逻辑性、科学性及合理性上，同时将过程控制及控制方法也作为重点来审评。将审评技术要求提高到第三个层次(质量源于设计)。,到目前为止，药审中心组织了2次格式化申报资料（CTD格式）的学习，重庆与郑州，说明药审中心对CTD格式化非常重视，也希望以此为契机，推动国内医药技术水平上一个新的台阶。 关于“国务院关于印发国家药品安全十二五规划的通知” ，“中国版的药品再评价工程”即将启动。 我们已经看到了希望！,经过一年多的探索，我们对CTD格式撰写 申报资料及对设计研究方案有了不同程度的 理解。 “科学、合理、符合逻辑的研发理念，才是 CTD格式化的核心。 在这样的“形势下”，要做到上述几点， 科学合理的“研发思路”的重要性就突显了出 来。,现阶段，大部分研发人员都是“被动研发” 。 被牵着鼻子走路。大量、大篇幅“发补通知书”就 足以证明我们有“多被动”。 我们应该像“做发补资料”那样的研发理念， 不断“深挖细节，探索根源”。,仿制药： 多年来，它一直是一个备受大家“争议”的话题，但确又受到无数企业的青睐。 技术要求？ 研发周期短？ 投资与回报？,原研进口药品： 多年来，它也是一个备受大家“争议”的话题， 其价格昂贵，兜里还带着体温的“白花花的银子不 由自主”的流出国门！ 原研药： VS 国产药 看似几个“小小的药片” 却比“大把大把”的国产药更有效。,近年来，进口药品越来越多，价格与国产药品相差数倍乃至数十倍，然而我们只能眼睁睁的看着人家“强势占领”我们的市场，其份额逐年增大。 把仿制药做好了是一件非常了不起的大事，全球最 大的仿制药生产企业，以色列仿Taiwa公司的仿制药年 销售额达到数百亿美元。 特点：仿中有创，创中有仿，仿创结合， 踏踏实实做好我们的“仿制药”。,仿制药,3类,4类,5类,6类,口服固体制剂核心技术及灵魂是什么？ 含量？ 含量均匀度？ 溶出度? 有关物质？,一个优良的口服固体制剂“仿制药”，从技术层面来讲，核心技术在“溶出曲线”和“杂质谱”研究，多条溶出曲线研究才是其口服固体制剂的“灵魂”所在，是口服固体制剂的“指纹图谱”。 优良的仿制药评价指标： 有效性：生物利用度（溶出曲线） 安全性：有关物质，还有？ BE试验的局限性，导致部分国产药“安全无效”，甚至“越吃越安全”。,市售品（被仿制药）的选择,A、 如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品 解读： 1、要求原研产品来自发达国家（ICH成员国）。 2、选择非发达国家的原研产品很难被认可。 3、对化药5类制剂研发市售品怎么选择？ 4、选择多批次，不同生产时间的市售品,B、如果在国内无法获得原研产品，可以采用质量优良 的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同 品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。 如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口产品。 解读： 在国内无法获得原研产品非常正常，需要到国外购买，国外仍无法购买时需要了解无法购买的原因？ 复方制剂（3.2类），如果其相应的单方制剂国内已进口则还需要购买其相应的单方制剂？,C 、如果无法获得符合上述要求的市售品，则应在充分考虑合理性的前提下，进行深入的研究。 解读：此项已经不太实用，如果非得选择此项，需要充分调研考虑其潜在的风险。但药学研究的压力非常大。,处方工艺研究相关资料查询,查询相关专利 查询与制剂相关的专利情况，包括单方及复方制剂，如果原料或制剂有相关专利，需要深入分析其专利所保护的技术内容以及规避方法，必要时召开专利专题讨论。,查询原料药相关性质 查询原料药的物理形态（如多晶型、粒径分布、熔点、水合物、溶解性等），特别需要关注是否具有多晶型及转晶情况，如果具有多晶型，需要查询各晶型之间的理化性质之间的差异（溶解性、稳定性以及生物利用度等之间的差异）； 结合原料药化学结构，根据文献资料查询该原料药在酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等条件下的稳定性情况。,查询原研制剂及相关制剂的处方组成 查询原研产品上市时间，国家，剂型，规格，适应症，储藏条件、包装情况、有效期等信息。 查询国内外与该产品相关剂型的说明书，了解其处方组成，通过其处方组成初步了解该制剂的辅料使用情况及制备工艺，如果为复方制剂，还需要查询相应单方制剂的处方组成来指导复方制剂处方工艺研究。,查询相关质量标准及文献 查询该产品国内外相关质量标准，如USP、EP、JP、ChP、转正标准、进口标准、近期SFDA批准的标准、同类产品相关标准或其他资料（FDA、EMEA 以及原研企业相关网站资料、如DMF文件、溶出曲线数据库、日本橙皮书以及药师学会制定的IF記載）等，其中相关标准包括相应的原料药标准、不同剂型标准，如果是复方制剂，还需要查询相应的单方制剂相关标准。然后根据收集的标准及文献，列表比较它们之间的差异，初步拟定处方工艺研究重要指标考察的检验方法（如溶出度/释放度、有关物质和含量等）。,原研产品体外溶出曲线全面剖析,原料药在不同PH中的溶解性(PH依耐性药物制剂，PH-溶解度曲线)及稳定性考察 注意：某些药物对某些溶出介质不稳定（拉唑类药物对酸不稳定） 根据剂型特点对原研制剂进行体外溶出行为 考察,对市售品的体外溶出行为进行全面剖析。 另需要关注溶出拐点，最大溶出量，溶出现象，溶出均一性等 。,溶出介质的选择 根据原料药的性质及剂型特点，有正对性的选择不同的溶出介质进行考察，如果原研产品在某种介质中差异性较大，则需要选择1218个制剂单位或不同批次进行考察 原料药性质不同、剂型不同、对溶出介质的选择要求“有所不同” 一般选择：pH值1.2-2.0、4.05.5、水（6.1）6.87.6。 至少选择4种介质,肠溶制剂：除关注PH1.22.0，PH6.8外，还 需要重点关注PH6.0、PH4.0 缓释制剂：需要关注PH7.6 原研产品为“胶囊剂”。？?，举例T 难溶性药物漏漕试验？,溶出转速的选择 一般选择桨法，必要时加沉降蓝，不建议使用“小杯法”，转速首先从低转速开始（50转/分钟），如果非要采用小杯法，首选35转/分钟。 在某介质中60分钟内溶出未达到85%，则可以提高转速为75转/分钟，但转篮法不得过100转/分，桨法不得过75转/分；小杯法不得过50转/分。,剂量倾斜现象 缓释制剂/非速释制剂：需要考察不同转速对溶出行为的影响，考察是否会发生“突释现象”，特别是高转速（75、100、甚至更高）。 肠溶制剂：关注在pH1.02.0的盐酸溶液中是否会发生“突释现象”（75、100转/分钟）,国外“剂量倾斜试验”方案设计： 日本:在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或 200转比较研究,肠溶制剂，还需要增加pH6.0溶出 介质稀释5倍后的比对研究？ 美国:在最具区分力的溶出介质中，别增加5%、 20%和40%有机溶剂溶出介质的测定。 另：如果在某介质中溶出度小于10%，采用加适量的增溶剂考察数小时，看看其溶出曲线是否一致。,溶出度测定方法的选择,因市售品中所用辅料的种类或用量不一 定清楚，为了避免辅料或溶剂的干扰，所以最 好选择专属性强的HPLC进行测定，不要选择 UV等专属性不强的测定方法。,实例1： 某产品（规格小于20mg），国内标准中溶出度采用UV法测定，波长为220nm，其在PH1.0中30min时的溶出数据如下：,因测定方法没有进行科学合理的选择，导致自制品在该溶出介质中的溶出行为比市售品快，f2小于50，结果需要重新优化处方。,取样结束时间点的选择,当连续两点溶出度达85%以上（缓释制剂为 80%）、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 在酸性介质中（PH1.02.0）测定时间一般为24 小时（胃缓释制剂除外），其他介质中根据剂型特定 或其溶出或释放情况而定。 关注不同剂型之间的取样时间点的差异,原研产品有关物质全面剖析,选择合适的色谱条件对市售品有关物质进行考察，如果为复方制剂，原研产品来源于“非发达国家”的，还需要考察“发达国家”上市的相应“单方制剂”的有关物质，全面了解市售品的杂质谱情况（包括已知杂质）。 色谱条件需要经过初步的验证。 严防限度“陷阱”，坚决抵制“照搬照抄”，不要盲目迷信“进口标准”!，举例A，X,原料药有关物质考察 在考察原料药的有关物质时，如果拟定的原料药和制剂有关物质测定方法不同，需要采用两种方法分别测定原料药及市售品的有关物质，考察原料药与市售品杂质之间的差异及杂质检出能力。,关注进口原料及相应的标准，如果采用正在进口注册的原料药，其标准尽可能选择该注册标准。,原料药的关键理化特性考察,在全面剖析并了解了市售品的“溶出行为” 和“杂质谱”等情况后，需要对与制剂性能相关的 原料药的关键性理化指标进行考察。 多晶型：转晶条件的考察及测定方法，防止转变成 “不稳定”或“无效晶型” 溶解性：难溶性药物其溶解性测定方法（过饱和）， 水合物：失水温度，105 ?，实例2 熔 点： 需要考察原料药的熔点，实例3 粒度分布：难溶性药物需考察其粒径分布。,考察原料药是否对高温、高湿、光照、高温高湿、高湿光照、酸、碱、碱金属离子催化氧化等的敏感性，了解药物的主要降解途径，为处方工艺研究提供依据。 实例4,处方工艺研究总原则： 在全面了解市售品体外溶出行为和杂质情况的基础上，进行处方工艺研究，“依葫芦画瓢”，“先粗选，后精选”，使其逐步放大规模生产的样品与市售品在多种溶出介质中的溶出曲线相似因子（f2）均大于50，杂质情况优于市售品，能够实现工业化生产，且稳定性放置过程中质量稳定。 要突出处方开发过程及工艺参数开发过程。,2.3.P.1剂型及产品组成 2.3.P.2 产品开发 2.3.P.2.1 处方组成 2.3.P.2.1.1 原料药 2.3.P.2.1.2 辅料 2.3.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 2.3.P.2.2.2 制剂相关特性 2.3.P.2.3 生产工艺的开发 2.3.P.3 生产 2.3.P.3.1生产商 2.3.P.3.2 批处方 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制 2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 2.3.P.3.5 工艺验证和评价,辅料相容性试验 想办法查找原研产品的处方组成，根据原料特性、剂型特点以及制备工艺特点，制定出“有针对性”的试验方案，因常规方案的局限性，切勿照搬“常规方案”。 根据原料性质尽量将原料与辅料混合后压制成片或制成干颗粒进行考察。 根据辅料在处方中的作用拟定出35个比例进行研究。同时单独将原料及辅料同时进行对比研究。,对高温、高湿、光照、高温高湿、高湿光 照较敏感的药物，进可能将辅料水分控制在一 定范围内进行，同时尽可能将相容性试验样品 采用密封和裸放同时进行对比研究，全面了解 其原辅料之间的相容性情况。 复方制剂，需要将原料单独与混合后分别 与各辅料进行相容性试验。 在进行留样过程中，选择不同的温度和湿度同时放样考察。,对温度或湿度较敏感的药物，尽可能将 原辅料的水分控制到一定范围内，密封后进行考察。 处方中杂质变化，一般情况下是多因素引起的，相容性良好不一定就“万事大吉”。需要一个反复验证的过程。 特例6： 如果某辅料相容性不好，但最终在处方中却又使用到,且在最终处方中表现相容性良好?,处方筛选,对仿制药来说，其处方工艺研究是一个 “求同”、“求异”与“求优”的过程。 体外溶出行为要求“一致性” 寻找体外溶出行为的“不一致” 有效期内杂质“不劣于”原研产品 对“不劣于”的理解，不简单是标准高低 问题,体外溶出与体内生物利用度之间的关系,A、体外不一致： 在体内不一定有差异（少数情况BE试验成功）。但即使成功，也不能代表该药上市后与市售品疗效一致？因为BE试验方案设计的局限性，不能“反证”。 在日本：如不一致、BE试验需要进行有针对性的研究，包括受试者的选取。,B、体内不一致： 在体外一定有某个溶出度条件下曲线存在差异 一致。这就是我们为什么一定要体外极可能去找差异 （多条溶出曲线对比研究） 再评价工程的实施：很多产品需要重新进行处方工艺研究,缓释制剂 在研究过程中，其释放曲线考察时要关注 溶出拐点是否与原研制剂一致，包括拐点时间 及最大释放量。 f2相似因子大于50也会有溶出拐点提前或 延迟数小时的情况，可能导致人体药代不一 致(tmax或Cmax以及T1/2) 。 关注动物药代,处方筛选,尽可能在原研产品处方组成的基础上进行筛选， 辅料种类及用量选择始终要围绕关键技术指标（如溶出 度/释放度、杂质谱、含量等），所选辅料要求在国内 有药用注册批件或正在注册的辅料，其用量一定要 符合FDA网站上公布的“口服固体制剂非活性成分用量 范围”，在处方工艺研究过程中不断与原研产品进行关 键技术指标的比较。切忌在研究过程中不进行比较溶出 曲线或杂质，只将最终确定的处方进行比较，要求体现 对比研究过程。,为了快速得到研究结果，在筛选过程中，先只进行溶出度考察，如果在某溶出介质中，同时间点的溶出度与市售品达到基本一致，则再进行溶出曲线考察，否则，在该溶出介质中不再进行曲线考察，将继续筛选处方。 对难溶性药物，在处方研究过程中，首先考察药物的粒径分布，如果溶出行为明显低于市售品，考虑将主药进行微粉化后再进行处方筛选，如果还是达不到，考虑在处方中添加适当的助溶剂。不建议在溶出介质中加“助溶剂”或“有机溶剂”。 杂质研究与溶出曲线研究要同时进行，不要“顾此失彼”。但是某一阶段应该有“侧重点”。 某些难溶性小规格药物，微粉化后其溶出受崩解影响，需要控制“溶出崩散时间”。,在处方研究过程中，批量尽可能在200g以上。在处方优化过程中逐渐放大批量。 对于多规格产品在研究过程中尽可能先研究 大规格。 根据产品规格大小及设计的片重，不同规格 之间可采用等比例放大压片。也可以采用辅料比 例及用量不变，只改变主药量压片。,复方制剂： 要求至少“8条”溶出曲线研究及杂质归属研究，其难度及工作量比单方成倍增加，微小的辅料变动都有可能引起其中一主分溶出行为发生变化。建议购买“全自动药物溶出仪”及“紫外光纤药物溶出仪”，后者在处方研究过程中非常有用（不用取样，5s自动测定一次数据，1小内自动绘制溶出曲线），提高工作效率。,复方制剂（3.2类）研究过程中，为了降低临床试验风险，不但要求与原研产品溶出行为一致，还尽可能要与已进口的单方制剂体外溶出行为一致。 如果仿制的是非主流国家的复方制剂，那么还要求与发达国家上市的单方制剂进行溶出曲线及杂质比较。 在研发过程中，必要时对原研产品进行“复测”。,进口辅料 VS 国产辅料 目前，部分辅料生产、销售及管理较为混乱。作为研发人员，应该多持一些“怀疑态度”。 因辅料的关键质量指标批间差异大，导致终产品质量重现性差的不在少数。,工艺及参数研究 根据产品性质及剂型特定，选择合适的 制备工 艺，但是不管选择何种工艺，均需要考虑其工艺放大 的可能性，充分论证后再拟定或尝试制备工艺，均需 要对其工艺及参数进行充分的研究。 常规工艺：湿法制粒压片。,粉末直接压片 现在的仿制药，大部分都是附加值相对较高的产品，辅料占生产成本的比较非常少。 小规格产品、对湿热敏感的药物，建议采用粉末直接压片，优点：处方工艺简单，生产周期短。 采用直压工艺，进口辅料占非常明显的优势， 特别是在填充剂（微晶纤维素及乳糖）,对湿热敏感的药物，采用直接压片工 艺，应注意的问题。举例7:,湿法制粒压片 对湿热相对较稳定的药物，规格较大、流 动性、可压性较差的药物。,其他工艺 根据产品及剂型特点，还可以选择干法制粒压 片、流化床制粒压片、流化床上药包衣、离心撒粉上 药制丸，微丸压片等，以上制备工艺对工艺及参数要 求较高，实现大生产有一定的难度。在放大过程中均 有可能对处方进行调整，同时对设备要求也较高。,药物晶体 大部分的药物以晶体的形式被开发成制剂， 体制剂占药物制剂总数的80 %以上,药物多晶型由内部因素和外部因素共同作用产 生，较为复杂。 不管采用何种工艺，其“晶型研究”均需要考虑。 特别是对多晶型产品，在制粒前后、干燥前后、压片 前后，稳定性过程中等。 目前国内对制剂晶型研究较为常用的方法有红 外、X粉末衍射。但是对小规格产品来说，基本无从 下手，因辅料干扰较大。找“特征”。,缓释制剂 其处方工艺较普通制剂难度要大，需要考虑的 因素相对较多，但是不管多大的难度，多条溶出介质 曲线比较适中不能少。注意“剂量倾斜现象”，要求做 到溶出曲线“收放自如”。,处方工艺研究常见问题,对原研制剂剖析不够深入,研究溶出介质选择不当,转速选择不当,过量投料 过量投料问题，在没有足够理由支持过量投料的 必要性的情况下。对过量投料的潜在风险无法评估。 建议不要过量投料，如果有此情况，一定要查找其含 量偏低的真正原因，从源头上解决。如设备问题，制 备工艺及参数问题等。,对处方工艺及参数的要求： 对于处方工艺较复杂的产品，建议在中试放大前 将其多条溶出曲线相似因子尽量做到f2大于55，否则 不成功的可能性非常大。因f2大于50是最低要求。 同时，在处方工艺开发过程中，首先要考虑所设计 的工艺是否能放大，放不大的工艺用于申报，风险无法 评估。 例：某缓释微丸采用离心撒粉制丸上药工艺 例：某肠溶微丸采用侧喷制丸（含药丸芯）工艺。 工艺放大成本，普通速释制剂3050万，缓释制剂 100200万,关键工艺参数 关键工艺参数的确定，需要在批量不断放大过 程中经过多批次生产验证累计得出来的。随着批量的 不同，其参数范围可能“有所不同”。 药审中心要求已申报的产品，其处方工艺不能随 意改变，所以在申报临床或申报生产时均需要将处方 工艺确定好。且能在拟生产设备上规模化生产。这就 要求其批量与设备相匹配（即参数的来由）。,在申报时，资料中确定的工艺参数未在规 模化生产设备上验证，会存在潜在的风险（工 艺参数制定依据不充分退审），或者在放大生 产时工艺参数变化太大而不予批准。同时产品 质量也得不到保证。 对一般制备工艺来说，主要是混合设备、制 粒设备、包衣设备影响着批量是否能放大。,根据大多数企业实际情况，多数企业在研发阶段 批量不可能放得太大。 例：对片重较小的产品，在研发阶段，因设备太而 无法进行放大工艺验证生产。鉴于此，建议购买相同 原理不同生产能力的中试设备进行小试与大生产之间 的过渡衔接。,批量的设计 药审中心越来越重视其申报批量是否具有的代表性，各研究用途批次之间的代表性。同时与生产设备之