乙肝和丙肝的治疗策略（课件）

抗病毒治疗的历史和今天 乙肝和丙肝的治疗策略,上海静安区中心医院 姚光弼教授 2003年8月30 日,概 述,近年来对慢性丙型和乙型肝炎治疗的最重要进展 干扰素与利巴韦林联合治疗丙肝 聚乙二醇化干扰素的开发 口服核苷类抗乙肝药物,丙型肝炎,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10% No data available,HCV 感染人群,全球HCV感染：1亿4千万 1亿7千万 美国HCV感染：约4百万 中国HCV感染：约4千万,未来丙型肝炎造成的负担: 2008,估计2008年增加的病例 (%),61%,68%,279%,223%,528%,0,100,200,300,400,500,600,肝硬化,HCC,失代偿性肝病,肝脏相关的死亡,肝移植的需要,Davis et al. Hepatology. 1998.,丙肝的转归过程,Alfredo Alberti. Journal of Hepatology 38 (2003) S104S118,丙肝的自然史,急性丙肝,慢性丙肝 5085,肝硬化 2030,失代偿 610,肝癌 510,死亡 510,10-30 年,丙肝纤维化进展的3种模式,Poynard T, et al. Seminar in liver disease 2000;20(1): 47-55,4,3,2,1,0,10,20,30,40,50,年,METAVIR 纤维化分期,快速进展,中度进展,缓慢进展,N = 1157,HCV定量的国际单位,几种HCV-RNA定量检测的比较,慢性丙肝治疗的研究进展,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年1,干扰素 48 周 1998 年1,干扰素 + RBV 1998 年1,2,Pegasys 2000 年3,4,Pegasys + RBV 2002 年5,6,*ITT 分析,75,Pegasys + RBV 2002年,取得EVR并 坚持全量 的病人,86% (n = 390),65% (n = 253),SVR,14% (n = 63),97% (n = 61),派罗欣联合RBV：治疗12周时的预测,所有患者 (n = 453),*HCV RNA 阴性或下降 2 log10 PCR法,早期病毒学应答*,是,否,Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.,35% (n = 137),无SVR,3% (n = 2),SVR,无SVR,治疗新标准：个体化治疗丙肝方案,结 论,慢性丙肝正成为日趋严重的公共卫生问题，如何提高公众对丙肝的认识和提高诊断率是面临的主要问题 近10年来，慢性丙肝的治疗取得了很大的进展，SVR从8% (普通IFN) 增加至超过60% (派罗欣联合病毒唑1000-1200 mg/天，疗程48周)。NIH丙肝共识推荐聚乙二醇干扰素联合病毒唑作为慢性丙肝的一线方案 派罗欣根据基因型和早期病毒学反应而制定的个体化治疗方案更具有临床指导意义,乙型肝炎,全球HBV携带者的流行率,HBsAg 携带者的流行率 8% 资料不详,原发性 HCC的年发病率,病例/100,000 人口 13 310 10150 资料不详,WHO. 2003,乙型肝炎在全球范围内的流行以及 肝细胞肝癌的发病率,HBV基因型的分布及临床意义,A型：西欧、北欧、北美、中非 B型：东南亚、中国、日本 C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 越南、太平洋群岛（波利尼西亚） D型：地中海盆地、中东、印度 E型：非洲 F型：美洲原住民、波利尼西亚 G型：美国、法国 自发性HBeAg血清转换：B早于C 肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：C B 对干扰素治疗应答：A优于D，B优于C,慢性乙肝的自然病程,免疫耐受期： HBeAg+，HBV DNA高复制， ALT/AST正常 免疫清除期： HBeAg血清转换，HBV DNA下降，ALT/AST升高 非活动性携带状态： 抗-HBe+，HBV DNA呈低水平，ALT/AST正常 乙肝再活动： HBeAg+/，HBV DNA复升，ALT/AST升高,HBV-DNA的检测,注：1pg HBV DNA = 283,000 拷贝（相当于3 X 105 病毒基因组）* 校正界限,HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效,HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效,* HBV-DNA转阴，ALT正常,拉米夫定治疗慢性乙肝的HBeAg转换率,拉米夫定治疗慢性乙肝的YMDD变异发生率,慢性乙型肝炎的现有治疗药物: 缺陷,传统IFN 疗效较低 用药不方便，每周三次皮下注射 很多副反应,核苷类似物 (拉米夫定/ 阿地福韦) 疗效较低 需要长期维持治疗 停药后出现病毒反跳 出现耐药突变株,美国肝脏病学会对慢性乙肝治疗的推荐意见(2001年）,HBeAg HBV DNA ALT 治疗措施 + + 2 x ULN IFN-或 LAM + 2 x ULN IFN-或 LAM 需长期治疗 2 x ULN 无须治疗 + / + 肝硬化 代偿性: IFN 或 LAM 失代偿: LAM，疗程？ 肝移植 + / 肝硬化 代偿性：观察 失代偿：肝移植,欧洲肝病学会对慢性乙肝治疗的共识 （2002年）,一线治疗： HBeAg阳性乙肝：4-6个月IFN-alfa 5MU 1/d或9-10MU 3/w HBeAg阴性乙肝：12-24个月IFN-alfa 5-6MU 3/w 如果干扰素有禁忌、无效和不能耐受 Lamivudine 100mg 1/d 至少1年 Adefovir 10mg 1/d 至少1年 如果有应答，继续治疗4-6个月，如果没有应答，权衡应答和出现耐药的可能性,亚太区对慢性乙肝治疗的共识（2002年）,HBsAg(+),HBeAg(+),HBeAg(-),ALT ULN,ALT ULN,ALT ULN,FU/3 months, 2 X ULN, 2 X ULN,FU/1-2 months,评估是否失代偿,是,否,NA,NA或IFN（ 激素）,反应,无反应,监测,其他方案,FU/6 months,聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素IFN 的缺陷 聚乙二醇化IFN-2a (40KD) (派罗欣) 治疗HCV感染的疗效显著优于传统IFN II期研究已经显示派罗欣 治疗HBV具有很大的希望 (194 HBeAg阳性慢性乙肝患者),新的HBV治疗药物 派罗欣,90 g,派罗欣 - 治疗乙肝的联合应答率*, p=0.036,*HBeAg 消失, HBV DNA 500,000c/mL, 并且 ALT 恢复正常,0,5,10,15,20,25,30,4.5 MIU IFN-2a,应答比率 (%),180 g,270 g,12%,n=51,27%,n=49,28%,n=46,19%,n=48,P E G A S Y S,All doses,24% ,n=143,派罗欣和干扰素对下降HBeAg定量的作用,4.5 MIU IFN -2a 90 g PEG-IFN -2a (40KD) 180 g PEG-IFN -2a (40KD) 270 g PEG-IFN -2a (40KD),时间（周）,平均 HBeAg (PEIU/mL),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,4,8,12,16,24,基线,20,38%,24%,56%,36%,0%,20%,5 8.5,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a (40KD) qw,应答率 (%),8.5 11,11,治疗前 HBV DNA 水平的影响： HBeAg 消失,n=13,n=27,n=34,n=97,n=3,n=15,Log10 HBV DNA,17%,25%,17%,44%,HBV DNA 降低,HBeAg 消失,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a (40KD) qw,应答率 (%),派罗欣对难治乙肝患者*的疗效,n=16,n=6,n=16,n=6,*基线 ALT 低(2 xULN) 且病毒载量高 (HBVDNA 8 log10 cop