二中枢神经系统药物（ppt x页）课件

第 二 章,中 枢 神 经 系 统 药 物,Central Nervous System Drugs,中枢神经系统药物分类,镇静催眠药 抗癫痫药物 抗精神病药 抗忧郁药物 镇痛药物 中枢兴奋药,中枢神经系统药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用,第一节 镇 静 催 眠 药 edative-hypnotics,催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药：使服用者处于安静或思睡状态。,无明显区别，小剂量镇静，较大剂量催眠，大剂量麻醉、抗惊厥作用。,一、催眠镇静与剂量的关系,小剂量 中等剂量 大剂量 过量,镇静 催眠 深度抑制 死亡,麻醉 自杀,苯巴比妥的用法,二、镇 静 催 眠 药 分 类,按化学结构分为三类：,巴比妥类,苯二氮卓类,其它类,无共同结构特征,6,5,4,2,1,3,1,1,2,2,4,5,3,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮,5-Ethyl-5-(3-methyl butyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione,化学命名,Amobarbital,1.巴比妥类典型药异戊巴比妥,典型药,添加氢,嘧啶,药物结构的系统命名顺序排列：,“立体构型+取代基+基本骨架+官能团”,离子化合物和中性配位化合物的名称总放在最后。,在环系上为了提供结构特征而添加的氢,添加氢的定义,-不是结构位置上的氢 -由定位号和H，加上圆括号 -紧接在结构特征定位号的后面,添加氢有三种形式,取代基引入形成的加氢 官能团引入形成的加氢 键饱和形成的加氢,取代基引入形成的加氢,由取代基的引入而产生的额外氢称为加氢，用此氢所在的位次加“hydro”表示，如：米力农系统命名中的1，6-dihydro-，中文译为1，6-二氢。,1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-3，4-二吡啶-5-甲腈,1，6-Dihydro-2-methyl-6-oxo- 3，4-bipyridin-5-carbonitrile,米力农化学结构与命名,在选择5位氰基作为官能团后，羰基作为取代基在6位引入，使1、6位加二氢，书写为：1，6-二氢-6-氧代,米力农定义加氢原则：,1,6,2,3,4,5,4,加氢,官能团引入形成的加氢,由官能团的引入而产生的额外氢也称为加氢或者称为新标氢，用官能团的位次加括号，括号内用此氢所在的位次后跟斜体大写 H 表示 ，如：氨力农系统命名中的6（1H ）-酮。,氨力农化学结构与命名,5-氨基-3，4-二吡啶-6（1H ）-酮,5-Amino- 3，4-bipyridin-6(1H)-one,氨力农定义加氢原则：,羰基作为官能团在6位引入，使1位加氢，书写为：6（1H）-酮,加氢,键饱和形成的加氢,基本骨架上双键饱和形成加氢。也用此氢所在的位次加“hydro”表示，如：硝苯地平系统命名中的1，4-dihydro-，中文译为1，4-二氢。,硝苯地平化学结构与命名,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸二甲酯,1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylic acid dimethyl ester,6,2,4,2,3,5,1,硝苯地平定义加氢原则：,基本骨架为吡啶环，其中一个双键被饱和，在1，4位各加一个氢，书写为：1，4-二氢吡啶。,加氢,典型反应法是采用丙二酸二乙酯合成,异戊巴比妥的合成方法,关环,1,2,3,丙二酸二乙酯,催化,催化,缩合,内酰亚胺醇,内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体，呈弱酸性,内酰胺,内酰亚胺醇,苯巴比妥钠,异戊巴比妥,H+,异戊巴比妥,H+,2,2-异戊基丁酰脲,异戊巴比妥钠与水接触分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性,注射剂使用注意：,为避免注射剂水解失效 -不能预先配制，进行加热灭菌 -须制成粉针剂，临用时溶解,与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫蓝色络合物,（与金属离子铜、汞、银）,理化性质-鉴别反应,紫蓝色络合物,解离,2个吡啶,络合,硫酸铜,巴比妥类含硫则显绿色,水溶液,与硝酸汞作用产生白色胶状沉淀，溶于过量试剂和氨中,白色胶状沉淀,溶解,与硝酸银作用产生白色二银盐沉淀,白色二银盐沉淀,溶液,络合,碳酸钠溶液中,单银盐沉淀,单银盐沉淀,巴比妥药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。,酸性,水解性,鉴别反应,5,肝脏,葡萄糖醛酸,硫酸酯,结合物,5,5,1,2,3,5-（3-羟基-3-甲基丁基）5-乙基巴比妥,易溶于水，可从肾脏消除,氧化,4,因为异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具叔碳原子，叔碳上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧化成羟基，在体内氧化也有这个倾向。,其它巴比妥类镇静催眠药,根据药效作用时间长短分4类,短时,超短时,中时,长时,1,2,3,4,5,2,3,4,5,1,甲基取代起效快,硫取代起效快,若R、R1为氢则无活性,应有2-5碳链取代，或有一为苯环取代,R、R1的总碳数为4-8最好,异戊巴比妥,硫喷妥钠,解离常数 脂水分配系数 体内代谢过程,巴比妥类药物的构效关系,99%以上被解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。,R1为直链烃或芳烃：长效； 支链烃或不饱和烃：短效,在生理PH7.4的条件下药物在体内解离常数,解离度影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,解离度与药效关系,由解离常数整理,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 - 进入脑内的药量极微 - 无镇静催眠作用,药物应有合适解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 -苯巴比妥、海索巴比妥未解离的分子分别为50%和90.91% -海索巴比妥的作用比苯巴比妥快,苯巴比妥,海索巴比妥,脂水分配系数,化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 脂溶性和水溶性的相对大小,P = C0 / CW,非水相常用正辛醇,药物作用与脂水分配系数关系,一定的脂水分配系数 - 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 - 溶于水 在体液中转运 - 溶于脂 透过细胞膜,苯二氮卓类镇静催眠药,Diazepam,化学命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,7-Chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one,典型药,2.苯二氮卓类典型药地西泮,3,标氢（定位氢或指示氢）,标氢的定义,环系中最大限度导入非累积双键后所留下的“额外氢”称为标氢，用此氢所在位次后加斜体大写 H 表示，如 ：1H、2H、3H。,1,2,3,1H -吡咯,2H -吡咯,3H -吡咯,标氢书写：如：-2H - 置于环系前，表示环上饱和元素的位置，也可指示主要功能基。,有标氢的药物结构,药物结构,基本骨架,标氢,-2H-,地西泮,地西泮,2H-1，4-苯并二氮卓,引入官能团,无标氢的药物结构,药物结构,基本骨架,标氢,无标氢,苯巴比妥,嘧啶,1,3,5,2,4,6,苯巴比妥,1,3,5,引入官能团,1,5,3,苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核,氯氮卓是第一个用于临床的本类药物又称利眠灵,苯二氮卓类结构特点,在母核上：1号位有甲基、7号位有氯、5号位有苯环,内酰胺,亚胺,氧和脒结构不是活性的必要部分,结构简化,氯氮卓,地西泮,氯氮卓结构简化,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药,地西泮,作用特点,地西泮,Diazepam,地西泮,N+,3-苯-5-氯嗯呢,1,2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮,2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮,盐酸乌洛托品,硫酸二甲酯,N上甲基化,还原,氯乙酰氯,酰化,环化,理化性质-水解性,1,2,3,4,5,6,7,8,9,4,5,氨基乙酸钠,5,5,酰胺 亚胺,2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮,水解,水解,水解,水解,可逆性水解 在胃酸作用下， 4、5位间开环，进入碱性肠道，又闭环。,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。如：-NO2或三唑环等。,1,2,4,5,7,临床用于安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，治疗神经官能症。,肝脏代谢,奥沙西泮,葡萄糖醛酸结合物,N-1去甲基 C-3羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外,药物代谢,体外,地西泮,活性,Oxazepam 的作用,很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光性 右旋体的作用 左旋体,D-奥沙西泮,L-奥沙西泮,4，5双键被饱和或并入四氢噁唑环，增加镇静和抗抑郁作用,七元亚胺内酰胺环为活性必需结构,引入吸电子基团活性增强，如氟,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用时间,引入吸电子基团活性增强如：硝基,构效关系,Triazolam,1，2位并强吸电子基团（三唑环）增加了1，2位稳定性,水解反应几乎都在4，5位上进行,结构改造增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，减少了七元环水解，增加了药物生理活性。,3.三唑仑,典型药,1,2,4,5,三唑仑催眠作用较强，为氟西泮30-40倍，硝西泮10倍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,为新结构类型催眠药，欧美国家主要镇静催眠药,N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑1，2-a并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐,4.唑吡坦,典型药,化学命名,Zolpidem,b,c,d,e,f,稠杂环命名规则,先确定基本环与附加环，命名时附加环在前，基本环在后。 将基本环与附加环分别编号，基本环以a、b、c标示边的位次，附加环以1、2、3标示原子的位次，编号时都尽可能使稠合边和原子位次最小。稠合时附加环的原子编号顺序若与基本环的a、b、c各边顺序不同方向时，将附加环的原子编号顺序倒置。 两者都放在括号内，数字在前，字母在后。,稠杂环体系的编号,从稠环的右上方一环的非骈原子开始，沿环按顺时针方向依次编号，依O、S、NH、N的顺序，尽可能使杂原子的编号最低。共用碳原子（角原子）的编号为前边原子所在的位次后分别加下标a、b、c表示之，但共用杂原子予于编号。若有标氢，则以最小位次标出。,杂环优于芳环；大环优于小环； 环大小相同时杂原子数多者优先； 环大小、杂原子数相同时，按N、O、S顺序优先确定 环大小、杂原子数相同时，杂原子种类多者优先； 环大小、杂原子种类、数目相同时，稠合前编号低者优先； 两环共用的杂原子同属于两环。,确定基本环规则,咪唑并【2，1-b】噻唑,咪唑,噻唑,口服给药后迅速吸收,并发生氧化反应,唑吡坦体内代谢,3,1,1,1,1,3,3,3,唑吡坦,氧化,氧化,氧化,生物利用度70%，半衰期2小时，代谢以氧化为主,6,2,6,作用靶点,选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 与2、 3受体亚型亲和力很差,作