癫痫持续状态 王学峰课件

王学峰 重庆医科大学第一医院神经内科,兰洲讲稿,如何终止癫痫持续状态的发作？,2,一 癫痫持续状态的定义,癫痫持续状态定义,1：意识不清 2：30分钟 3：频繁发作,意识不清 平均时间 5分钟,传统定义,新的定义,3,二 癫痫持续状态的分类,4,恶性难治性癫痫持续状态则是指即使多种抗癫痫 药物和药物诱导昏迷等治疗后，患者的发作仍然 没有停止，且持续数周甚至数月。,5,二 癫痫持续状态的分类,6,三 癫痫持续状态的诊断,SE的诊断,7,8,9,10,三 癫痫持续状态的诊断,SE的诊断,11,四 癫痫持续状态的药物治疗,1 劳拉西泮 8 硫喷妥钠 2 安定 9 磷苯妥英 3 氯硝西泮 10 新抗癫痫药 4 苯巴比妥 11 PHT 5 丙戊酸 12 利多卡因 6 异丙酚 13 咪达唑伦 7 戊巴比妥 14 氯胺酮,12,五 癫痫持续状态的药物选择,SE 药物选择,13,Eur J Paediatr Neurol. 2014 May 22. pii: S1090-3798(14)00082-8. Treatment of prolonged convulsive seizures in children; a single centre, retrospective, observational study. Vlaskamp DR1, Brouwer OF1, Callenbach PM2.,14,First treatment choice was rectal diazepam in first (59.6%) and subsequent (43.9%)PCS Clonazepam was frequently used as second treatment choice in first (43.9%) , although not mentioned in the guideline.,15,Epilepsy Res. 2013 Nov;107(1-2):156-62. Treatment and course of different subtypes of status epilepticus. Rantsch K1, Walter U, Wittstock M, Benecke R, Rsche J. The efficacy rates of AEDs differed significantly, mainly due to the superior efficacy of clonazepam (CZP). CZP seemed to be more effective than DZP, LEV, MDM and VPA in terminating generalized convulsive status epilepticus (GCSE),16,Hubert等【11】提出在婴儿和儿童中的惊厥 性 癫痫状态建议氯硝西泮作为初始治疗首选。 时间：Outin【22】报道了全面惊厥癫痫持续 状态开始后5-30分钟，可单独给药；以后选用 氯硝西泮联合磷苯妥英或苯巴比妥。,17,Shangguan Y1, Liao H, Wang X Clonazepam in the treatment of status epilepticus. Expert Rev Neurother. 2015 Jul;15(7):733-40.,18,五 癫痫持续状态的药物选择,SE 药物选择,19,耐药患者选药的 meta-analysis,The relative effectiveness of five antiepileptic drugs in treatment of benzodiazepine-resistant convulsive status epilepticus: a meta-analysis of published studies. Yasiry Z, Shorvon SD. Seizure. 2014 Mar;23(3):167-74.,20,为评价五种AEDs（ lacosamide, levetiracetam, valproate, phenytoin and phenobarbital）对苯二氮 唑类耐药的癫痫持续状态的疗效，纳入27个临床 研究，包括798例癫痫持续状态。,21,Efficacy of valproate 75.7% (95% CI: 63.7-84.8%),22,Efficacy of levetiracetam was 68.5% (95% CI: 56.2-78.7%),23,Efficacy of phenobarbital 73.6% (95% CI: 58.3-84.8%),24,Efficacy of phenytoin 50.2% (95% CI: 34.2-66.1%),25,结论,Valproate, levetiracetam and phenobarbital can all be used as first line therapy in benzodiazepine-resistant status epilepticus. The evidence does not support the first-line use of phenytoin. There is not enough evidence to support the routine use of lacosamide. （Lacosamide studies were excluded from the meta-analysis due to insufficient data. ）,26,五 癫痫持续状态的药物选择,SE 药物选择,27,难治性SE的治疗,首剂2mg/Kg/静注。1-2mg/Kg /h,首剂0.2mg/Kg/静注。0.1-0.4mg/Kg /h,28,五 癫痫持续状态的药物选择,SE 药物选择,29,难治性癫痫持续状态,（1） 临床应用：Gaspard【23】等人回顾性 分析了一项关于氯胺酮静脉用药治疗RSE的研究 结果，研究纳入1999-2012年的58位难治性癫痫持 续患者，总共出现了60次难治性癫痫持续状态， 结果发现约13%（8/60）的患者在用氯胺酮中发 作即得到控制，57%（34/60）发作最终停止患者 中的32% 系氯胺酮作用。,30,Seizure. 2003 Oct;12(7):483-9. Oral ketamine in paediatric non-convulsive status epilepticus. Mewasingh LD1, Skhara T, Aeby A, Christiaens,31,2003年，Mewasingh【24】等人报道了6例口 服氯胺酮治疗儿童（4-7岁）非惊厥性难治性癫痫 持续状态（NCSE）的病例，其中包括Lennox- Gastaut综合征、肌阵挛-站立不能性癫痫发作、 进行性肌阵挛性癫痫和Pseudo-Lennox综合征，所 有患者均在使用多种药物治疗无效，且癫痫发作 已持续4.4周（2-10周）后，,32,开始选择氯胺酮口服治疗，结果在用药后24- 48h内，所有患者的癫痫持续状态均得到有效控 制，脑电图上的痫样放电也明显减少，精神状态 亦有所改善。其中1例数月后NCSE再发，继续使 用氯胺酮仍有效，用药过程中无明显副作用。,33,（2）循证医学证据：Zeiler【31】等在2014年发表了一篇关于治疗RSE的系统评价，最终纳入23项研究共计162人，均选择了氯胺酮治疗难治性癫痫持续状态，其中包括成年患者（19-88岁）110人，儿童患者（2月-18岁）52人，结果发现用氯胺酮后成人癫痫持续状态的控制率为56.5%，儿童为63.5%（33/52），认为现有证据支持氯胺酮可用于治疗儿童和成人RSE。,34,（3）机制：在癫痫持续状态后期，随着GABA 受体活性降低，NMDA受体表达上调、活性增 加。NMDA受体是介导谷氨酸能神经递质传递的 主要受体亚型之一，它包含NMDA结合位点和苯 环己哌啶（PCP）结合位点【32】，是一种非特 异性阳离子通道。,35,（4） 氯胺酮的适宜症,Gaspard等【23】人在统计氯胺酮成功控制难 治性癫痫持续状态的数据时发现，在选用氯胺酮之前已治疗失败的抗癫痫持续药物的中位数为6（3-11，P0.01）。Rosati【27】等的研究结果也与此相近（5种），此时加用氯胺酮治疗的有效率可达到66.7%（6/9），提示氯胺酮治疗RSE时，常用于癫痫持续状态晚期，一般在56种抗癫痫持续状态药治疗无效后才开始选用,36,Borris【48】等人的动物实验结果也支持上述结论，他们发现：若在癫痫持续状态出现后15min即选用氯胺酮，所有动物癫痫持续状态均无法控制（0/4），但若在SE出现后1h才开始使用，癫痫持续状态状态的控制率为100%（4/4）,之后随着癫痫持续状态时间的延长，相应地增加氯胺酮的剂量在一定时间内仍有效。,37,难治性SE的治疗,（5）给药方式为先以1-2mg/kg的剂量静脉推 注，随后以1.3mg/kg/h（0.45- 2.1mg/kg/h）持续 静脉滴注，氯胺酮的平均使用时间为9.8天（4- 27）天,38,五 癫痫持续状态的药物选择,SE 药物选择,39,（一） 联合用药的依据,1 SE是一种多因性，异质性，有不同发作机制,2 SE是一个连续的过程，时间不同机制不同,联合用药不仅能合理的避开药物不良反应， 而且可同时处理其并发症,40,（二）联合用药的方法,41,（三） 联合用药的方式,同时使用,序贯 疗法,42,（四） 成功的实践,43,(1) Synowiec【19】等回顾性分析了一项关于静脉予以 氯胺酮添加治疗RSE的研究结果，研究纳入2003-2011年 的11位RSE患者，以停药后24小时内无行为学或/和EEG 痫样放电为判定疗效,1 氯胺酮的临床试验,44,全部11位患者在予以其他抗癫痫药物治疗无效 后，静脉予以氯胺酮和其他药物联合使用（劳拉西 泮、苯妥英等.最终所有患者(11/11）RSE均得到完 全控制，且没有明显副作用。,45,用法用量：Synowiec(19)等人使用劳拉西 泮、苯妥英等的同时予以氯胺酮控制RSE，氯胺 酮的给药方式是先1mg-2mg /kg静脉推注，随后 按1.3mg/kg/h（0.45-2.1mg/kg/h）静脉维持， 最大剂量1392-4200mg/d。,46,起效时间：Synowiec(19)等人以停药后 24小时内没有行为学或/和脑电图癫痫表现 作为RSE停止的指标，观察到予以氯胺酮后 RSE完全控制的平均时间为9.8天（4-28）天.,47,不良反应：Zeiler(31)等人研究氯胺酮治疗难 治性癫痫持续状态引起的不良反应，包括精神症 状、颅内压增高、眼压增高、心律失常等，但是 少见.,48,注意事项： 缓慢给药，逐渐加量。 监测患者生命体征，必要时机械通气 CT排除颅压升高的病变。 酒精中毒引起癫痫持续状态谨慎给药；,49,Mazarati(7) 等用电刺激点燃建立癫痫持续状 态鼠模型。在点燃10分钟后分别予以左乙拉西坦 （50, 200, 500, 1000 mg/kg）、地西泮（1 ,5 mg/kg）、左乙拉西坦+地西泮（地西泮5 mg/kg +左 乙拉西坦 1, 3,10 ,200 mg/kg;地西泮1 mg/kg +左 乙拉西坦 25, 50,200 mg/kg）腹腔注射。,2 开浦兰的临床试验,50,发现200 mg/kg的左乙拉西坦能减少50%癫 痫发作的持续时间，200 mg/kg左乙拉西坦联 合无效剂量的地西泮（1 mg/kg）能使癫痫发 作的持续时间减少99%。 即使这两种药物的剂量均远低于治疗剂量 ，对终止SSSE仍有显著疗效,51,（1）疗效： Uges (22)等设计了一个前瞻性、 单中心研究来探讨SE患者在采用标准治疗方 案同时静脉滴注左乙拉西坦的安全性及有效 性，研究纳入11例成人SE患者，其中5例为惊 厥性SE，5例部分性SE，1例非惊厥性SE。,2 开浦兰的临床试验,52,9例患者在予以苯二氮卓类药物作为一线治疗的过 程中予以静脉注射左乙拉西坦，另外2例在SE后期 （已经依次使用了苯二氮卓类药物、苯妥英和丙戊 酸）添加左乙拉西坦治疗，除了一例患者9天后因多 器官衰竭（与左乙拉西坦的应用无关）死亡，其余 患者SE均在24小时内完全控制。,53,Gallentine (24)等回顾性分析了一项关于左 乙拉西坦添加治疗儿童RSE的研究结果，研究纳 入2000-2007年的11位难治性癫痫持续患者，左 乙拉西坦作为添加治疗对45%（5 /11）患者有 益，27%（311）效果不确定。没有明显副作 用发生。,54,（2） 左乙拉西坦联合用药的方法： 苯二氮卓类药物与开蒲兰联合使用； 序贯疗法：当劳拉西泮、苯妥英等一线 或二线药物无效时添加左乙拉西坦治疗,55,（3）用药方法：成人SE、RSE：与苯二氮卓类 药物合用，推荐左乙拉西坦的剂量：2500mg缓慢静 脉注射（5分钟），另外Rossetti(28)等人研究发 现在联合用药时左乙拉西坦的早期使用更为有效。,56,（ 4）起效时间：Uges(22)等报道显示成人予 以左乙拉西坦后24小时内SE停止，Gallentine (24) 等的报道显示儿童予以左乙拉西坦后RSE 停止的平均时间为1.5天。,57,（5）不良反应：Uges(22)等报道1例患者有脸 色潮红的过敏反应，但短时间内恢复正常；5 例患者SE终止24小时后出现精神混乱，可能 是左乙拉西坦的不良反应。,58,Wang X1,Jin J,Chen R .Combination drug therapy for the treatment of status epilepticus. Expert Rev Neurother. 2015 Jun;15(6):639-54.,59,五 癫痫持续状态的药物选择,SE 药物选择,60,1984年，Orlowski JP等【4】在 SE患者为控 制其高热并发症而进行的物理降温中发现，在体 温下降时，患者的癫痫发作也得到控制，提示低 温对SE有治疗作用。,61,2008年Corry等人【6】首次报道了亚低温作为 难治性SE物理治疗手段的研究，他们发现在抗癫 痫药物治疗的同时通过血管内冷却系统对4例患 者进行低温诱导，尽管其中1例患者需要更低的 温度治疗，但其它患者癫痫发作都得到控制，,62,2009年Rothman等【7】人则用动物实验的方 法，通过在动物脑皮层植入微型热电装置诱导低 温，发现低温能明显减少SE发作频率，此研究结 果在2012年得到了Fujii等【8】人研究的支持。,63,2013年，Kristin等【9】通过对5例用苯巴比妥、 咪达唑仑等药物注射治疗无效或控制后停药复发 患者行亚低温治疗，结果发现其对癫痫患者的发 作有明显的治疗作用，推动亚低温治疗SE进入一 个新阶段。,64,恶性难治性癫痫状态,1 SE患者血管内降温： 2 电惊厥性休克： 3 重症评估：,65,如何工作:,静脉血流经每个球囊时被冷却,冷却的盐水在球囊内流动,密封系统-无液体进入到体内,66,临床应用,（1）目标体温一般设置为3235oC【22】； （2）在低温诱导过程中如出现寒战，停止低温 治疗，同时复温毯复温【6】； （3）诱导至目标温度的过程中继续使用抗SE药,67,（4）达目标体温直至发作控制后停用抗癫痫 药物，观察发作情况及监测脑电波变化情况 （5）发作停止或脑电出现爆发抑制2448小 时后复温至36.5oC，复温不宜超过0.51oC天,68,（6）在低温和复温阶段监测血气、凝血功能、 电解质及血常规每6小时一次，每周进行一次下 肢静脉超声检查（如使用血管内冷却系统）。,69,Expert Rev Neurother. 2015;15(2):135-44 Potential mechanisms and clinical applications of mild hypothermia and electroconvulsive therapy on refractory status epilepticus. Yang X1, Wang X.,70,五 癫痫持续状态的药物选择,SE 药物选择,71,电休克治疗：1992年，Viparelli等【28】首 次报道电休克治疗难治性SE，一例19岁女性患者 在注射抗癫痫药物治疗后仍有发作后，首次电休 克后发作明显减少，第二次电休克后停止发作。,72,1997年，Carrasco-Gonzalez 等【28】描述了一 位脑外伤后癫痫发作的25岁患者在经药物（苯巴 比妥、卡马西平、安定等）治疗无明显效果，使 用戊巴比妥昏迷40天后，2周内进行了6次电休克 治疗使其SE得到完全控制。,73,2007-2012年电休克治疗癫痫持续状态采用参数（均采用双侧治疗）,Pulse Width（s） Pulse Frequency（HZ） Stimulus Duration(s) Stimulus Charge(mC) 电流mA） 1.0 90 不详 567 800 0.5 70 8.0 504.6-510 不详 0.37-2 37-60 3-43 不详 800 1-1.5 10-180 1-5.9 90-1134 900,74,六 特殊类型SE的治疗,75,1 非惊厥性癫痫持续状态, 非惊厥性SE特征,意识障碍 精神异常 行为异常,原发 继发 合并,反复发作 EEG异常 AEDs有效,76, 注意事项,临床发作停止后20-30分钟 仍有意识障碍，应行EEG 检查，因为20%病人在早 期治疗后转变成NCSE。 送入医院有不能解释精神 行为异常者应考虑NCSE的 存在，急诊EEG应作为非惊 厥性SE常规检查方法,77, 药物选择： 欧洲抗癫痫协会指南: 苯巴比妥20 mg/kg静注, 需在重症监护室内进 行丙戊酸 25-45 mg/kg一次静推，最大剂量为6 mg/kg/分钟.劳拉西泮,氯硝西泮,78,六 特殊类型SE治疗,79,六 特殊类型SE治疗,4 L-G综合征 氯硝西泮 VPA,5肝移 植PHT,6 儿童重症 肌阵挛站立 不能性发作,80,七 病例剖析,患者XXX，女性，24岁。2009年6月患者在坐摩 托车返家途中不慎被汽车撞伤头部，当时跌倒在 地，呼之不应，被路人送到当地医院诊治，体检发 现左枕部有2X3cm大小局部血肿，颅神经和四