在糖尿病肾病的治疗课件

AIIA在糖尿病肾病的治疗,北大医院内分泌科 贾培红 副教授,亚洲糖尿病和糖尿病肾病发病率剧增 糖尿病患者心血管/肾脏并发症的重要性 RENAAL研究亚洲人群的解析关注降压治疗和控制蛋白尿 AIIA在糖尿病肾病的治疗地位： Who When, How,在过去10年中， 糖尿病发病率分别增加了88%,37%,12%,Diabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8,在3574岁的糖尿病患者中, 2000年 IFG达6005万,Diabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8,糖尿病和高血压: 导致ESRD主要原因,进入透析的患者的初步诊断分类,Glomerulonephritis,13%,Other,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,No. of patients,Projection,95% CI,0,100,200,300,400,500,600,700,R2=99.8%,243,524,281,355,520,240,No. of dialysis patients,糖尿病患者的死亡原因-女性 (WHO MSVDD - 7 yr FU),Morrish NJ et al, Diabetologia 2001;44 (suppl 2) S14-S21,慢性肾病的负担,AJKD 2000,UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; MDRD=Modification of Diet in Renal Disease; HOT=Hypertension Optimal Treatment; AASK=African American Study of Kidney Disease; RENAAL=Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan; IDNT=Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial; MAP=mean arterial pressure. Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661; Brenner et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869; Lewis et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.,高危高血压患者: 使用降压药物的数量,Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.,时间 (年),0,5,20,30,糖尿病开始,蛋白尿开始,V期： 终末期肾病,结构改变 (肾小球基底膜增厚，系膜扩展),高血压,全面干预糖尿病肾病的自然进程,IV期：明显肾病,(Scr升高, GFR降低),III期： 初期肾病 (高滤过,微量白蛋白尿,血压升高),II 期： 临床前的肾病,微量蛋白尿发生率(MAP) 研究亚洲人群 6,600 T2 DM patients from 11 Asian countries,大量蛋白尿 18.8% 微量蛋白尿 39.8%,Weir et al Diabetologia 2004,尿蛋白 50 mg/L,UKPDS: 血糖控制和微量蛋白尿,UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,RR P value 基线 0.89 0.24 3 years 0.83 0.043 6 years 0.88 0.13 9 years 0.76 0.00062 12 years 0.67 0.000054 15 years 0.70 0.033,相对危险性* (99% CI),0.5 1 2,Favors intensive,Favors conventional,*Vs conventional policy.,蛋白尿形成的多种机制,肾小球跨膜毛细血管压力过高 肾小球毛细血管屏障机制 肾小球毛细血管壁阴电荷减少 肾小球毛细血管足突细胞减小 肾小球毛细血管VPF受体过度激化,蛋白尿对肾单位的损伤作用,GFR 蛋白尿 醛固酮分泌 肾小球纤维化,血管紧张素 II在脏器损害的关键作用,Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188,A II AT1 receptor,动脉粥样硬化* 血管收缩 血管增生 内皮功能障碍,左室肥厚 纤维化 心血管重构,脑卒中,死亡,*preclinical data LV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate,高血压,心力衰竭 心肌梗死,肾脏衰竭,血管紧张素 II在慢性肾衰的影响,vasoactive hormones,lipids,cytokines,growth factors,Progressive damage E.S.R.F.,proximal tubule,Intraglomerular pressure,Mesangial dysfunction,RAA,REA,systemic pressure,Johnston & Risvanis,RAS非压力依赖性作用,1、细胞增生、肥大 2、ECM聚积，促进粘附因子生成 3、抗凝血、纤溶 4、ROS生成 5、促进动脉粥样硬化作用 6、胰导素耐受、脂质代谢异常 7、直接免疫促进作用 8、钙调素作用 9、促进ET系统作用 10、促进交感N兴奋作用 11、其他,一项研究者发起的、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 研究，评价氯沙坦对2型糖尿病肾病病人的肾脏保护作用 1513 名病人、250 个中心、 29 个国家,指导 委员会 主席 B. M. Brenner, M.D. 数据和安全性监督委员会 主席 C.E. Mogensen, M.D. 临床终点 判定委员会 主席 S. Haffner, M.D. 协调中心:默克研究所 研究主任 S. Shahinfar, M.D.,RENAAL,AIIA氯沙坦在2型糖尿病患者中的终点研究,Brenner BM et al J Renin-Angio-Aldo System 2000;1(4):328-335.,RENAAL - 主要假设,对于伴有肾病的2型糖尿病病人，长期应用氯沙坦 与安慰剂相比(单用或合并常规治疗*)能延长进展至发生首次事件的时间并减少血清肌酐加倍、终末期肾病(ESRD)或死亡的机率。,* 排除ACEI或其他AIIA. Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL - 研究设计,4 周,氯沙坦 100 mg qd (+ 常规治疗 *),维持常规的降压治疗 (不包括 ACEi, AIIA),氯沙坦 100 mg qd (+ 常规治疗 *),安慰剂 (+ 常规治疗 *),目标血压: 140/90 mmHg,n=1513,安慰剂(+ 常规治疗 *),氯沙坦 50 mg qd (+ 常规治疗 *),安慰剂 (+ 常规治疗 *),8 周,6 周,平均随访 3.4 年,* 常规治疗:开放标签的钙拮抗剂、利尿剂、-受体阻断剂或-受体阻断剂或中枢作用药物,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL - 入选/排除标准,入选标准 2型糖尿病 年龄 31-70 岁 蛋白尿 (尿白蛋白/肌酐 300 mg/g, 25 mg/mmol) 血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)*,排除标准 1型糖尿病 已知的非糖尿病肾病或肾动脉狭窄 最近有心肌梗塞,冠状动脉成型术,脑血管意外,短暂性脑缺血 心衰史 HbA1c 12%,* 60 kg 的男性患者低限 1.5 mg/dL (133 mol/L),Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,欧洲 19%,拉丁美洲 18%,北美洲 46%,亚洲 17%,Hong Kong 92 Japan 96 Malaysia 21 Singapore 11,RENAAL 研究的入选患者分布 n=1513,Brenner B et al. N Engl J Med 2001;345:861-869.,RENAAL研究:亚洲人群的亚组分析,方法: 参见RENAAL研究的252名亚组患者. 在传统治疗的基础上，比较氯沙坦治疗和安慰剂治疗 对肾脏和心血管预后的影响,Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879, 2004,Baseline predictors of risk were determined using a Cox proportional hazards Model,亚组人群 全组人群 氯沙坦 安慰剂 氯沙坦 安慰剂 N = 117 135 751 762 年龄（岁） 60 60 60 60 男性, % 84 87 62 65 SBP (mmHg) 152 152 152 153 DBP (mmHg) 82 83 82 82 心率(beat/min) 76 75 69 71 BMI (kg/m2) 25 25 30 29 血肌酐, mg/dl 1.9 1.9 1.9 1.9 血色素 g/dl 12.3 12.1 12.5 12.5 糖基化 Hb, % 8.3 8.0 8.5 8.4 视网膜病变, % 74 67 66 62,RENAAL研究:亚洲人群较全组人群 基线特征比较,Chan JCN Diabetes Care 2004;27: 874-879, Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.,RENAAL研究:亚洲人群血压结果,常规治疗 氯沙坦 常规治疗安慰剂 P n=117 n=135 基线 152/82 152/83 NS 研究结束 140/73 144/74 NS,Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879,收缩压/舒张压水平 (mmHg),RENAAL研究:亚洲人群结果,Adapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879,35,33,26,34,联合终点,肌酐倍增,ESRD,ESRD或死亡,RENAAL研究:亚洲人群结果 尿蛋白降低(较基线水平),Losartan,Placebo,Adapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004 27: 874-879,Placebo,47% Overall Reduction (p=0.001),RENAAL研究心血管终点事件减少 亚洲人群较非亚洲人群,CVS composite,Unstable angina,MI,Revas,Heart failure,CVS death,Stroke,RENAAL研究肾脏病终点事件减少 亚洲人群较非亚洲人群,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,% with endpoint,Placebo Asian (n=135),Placebo non-Asian (n=627),Losartan Asian (n=117),Losartan non-Asian (n=634),RENAAL研究ESRD减少 亚洲人群较非亚洲人群,Chan JCN et al Diabetes Care 2004,RENAAL研究心血管终点事件减少 亚洲人群较全组人群,相对危险性降低 终点事件 全组人群 亚洲人群 (n=1513) (n=252) 主要联合终点 16% (p=0.02) 35% (p=0.020) 血肌酐倍增 25% (p=0.006) 26% (p=0.167) ESRD 28% (p=0.002) 38% (p=0.079) 死亡 -2% (p=0.88) 10% (p=0.753),Adapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.,RENAAL研究:亚洲人群较全组人群 中止研究的比例,氯沙坦 常规治疗安慰剂 (n=117) (n=135) 亚洲人群 28 % (n=117) 43 % (n=135) 全组人群 46.5 % (n=751) 53.5 % (n=762),Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.,尿蛋白:肌酐 (mg/dL, median) 计算GFR (ml/min) 血色素 (g/dL) HbA1c (%),亚洲人群 (n=252) 1536 37.6 12.2 8.1,非亚洲人群 (n=1261) 1167 40.3 12.6 8.6,P值 0.01 0.002 0.01 0.001,RENAAL研究:实验室指标 亚洲人群较非亚洲人群,Chan JCN et al Diabetes Care 2004 MSD data on file,RENAAL: 基线收缩压或蛋白尿 对ESRD的影响,RENAAL: 蛋白尿减少组在第6个月 减少肾脏事件发生率,Renal Endpoint,ESRD,De Zeeuw et al; Kidney Int 2005,RENAAL: 蛋白尿减少组在第6个月 减少心脏事件发生率,CV Endpoint,Heart Failure,0,12,24,36,48,Month,0,10,20,30,40,% with CV endpoint,30%,0%,0,12,24,36,48,Month,0,10,20,30,40,% with heart failure,0%,30%,De Zeeuw et al; Circulation, 2005,尿酸的肾脏处理 氯沙坦增加排泄,肾小球,排泄,近端小管,100% 重吸收,50% 分泌,40% 重吸收,0%,50%,10%,X,氯沙坦 阻断尿酸,科素亚独特地降低血清尿酸水平 (促尿酸排泄作用),Wrzner G et al. J Hypertens 19:1855-60,*,*,科素亚,依贝沙坦,* 科素亚相比依贝沙坦，p0.05, 科素亚相比依贝沙坦，p0.01,治疗前 科素亚 50mg o.d. 或依贝沙坦 150mg o.d. 科素亚 50mg bid 或依贝沙坦 150mg bid,血清尿酸 (mmol/L),ADA (美国糖尿病协会) 治疗指南推荐： 2 型糖尿病高血压首选 AIIA 类药物,“In the treatment of albuminuia/nephropathy, both ACE inhibitors and AIIAs (ARBs) can be used: 在治疗蛋白尿/肾病，ACEI 和 AIIAs 的选择如下： in hypertensive and nonhypertensive type 1 diabetic patients with microalbuminuia or clinical albuminuria, ACE inhibitors are the initial agents of choice; 1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应首选 ACEI 治疗； in hypertensive type 2 diabetic patients with micoralbuminura or clinical albuminuria, AIIAs (ARBs) are the initial agents of choice” 有2型糖尿病的高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿， 应首选 AIIA 作为初始治疗; “ If one class is not tolerated, the other should be substituted.” 如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。 Diabetes Care 25(1):223, 2002 (detailed recommendations),欧洲高血压协会的观点: 糖尿病患者的抗高血压治疗,治疗指南推荐在某些情况下血管紧张素II 拮抗剂作为治疗的首选 对于血压正常-升高的2型糖尿病患者，有时单药治疗能使血压达标，首先尝试的药物应该为肾素-血管紧张素系统阻断剂 1型或2型糖尿病患者无论血压如何，出现微量白蛋白尿是采取降压治疗的指证，特别是肾素-血管紧张素系统阻断剂,Adapted from Guidelines Committee J Hypertens 2003;21:10111053.,FDA 批准科素亚 针对 2型糖尿病患者的新适应症,科素亚用于治疗伴有高血压的2型糖尿病肾病患者，延缓肾病进程。 美国食品和药品管理局(FDA) 于2002年 9月19日批准了默克公司的降压药物 - 科素亚 (氯沙坦钾片) 用于延缓伴有高血压的 2型 糖尿病肾病患者的肾病进程。 科素亚 是唯一被证明可显著降低 2 型糖尿病患者终末期肾病危险性的降压药物。,型糖尿病发生夜间高血压 肾小球肥大（糖尿病、肥胖） 肾单位数目减少（各种原因的部分肾小球硬化、孤立肾、新生儿体重轻者、美国黑人） 蛋白尿或微量蛋白尿（除对激