肝细胞性癌（hcc）的靶向药物治疗课件

1,肝细胞性癌（HCC）的靶向药物治疗,军事医学科学院307医院 徐建明,2,内容概要,靶向HCC药物为何以生存作为研究终点 如何看待索拉非尼对晚期HCC生存的“有限”延长 索拉非尼治疗HCC的最佳方案、时机、人群,AASLD：American Association for the Study of Liver Diseases 美国肝脏疾病研究协会,3,内容概要,靶向HCC药物为何以生存作为研究终点 如何看待索拉非尼对晚期HCC生存的“有限”延长 索拉非尼治疗HCC的最佳方案、时机、人群,AASLD：American Association for the Study of Liver Diseases 美国肝脏疾病研究协会,4,靶向治疗与传统治疗的区别,5,靶向治疗药物的特点,可能在导致肿瘤坏死的基础上稳定疾病 可能在无显著肿瘤缓解的基础上显著延长肿瘤患者的生存时间 不良反应轻，患者耐受良好 使患者保持良好的生活质量,靶向药物的作用机制决定了以 “肿瘤稳定”和 “延迟复发”作为疗效指标较传统标准更有意义,于世英，对分子靶向治疗疗效评估的思考,6,Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2006;24:42934300,传统RECIST评价方法的局限性 不能反映靶向药物导致的肿瘤坏死,索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（HCC）,7,Llovet JM, et al.; Panel of Experts in HCC-Design Clinical Trials: Design and Endpoints of Clinical Trials in Hepatocellular Carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2008 May 21;100(10):698-711,2008年美国肝脏疾病研究协会（AASLD） 针对肝癌作出的修订1,提出了“存活肿瘤”（viable tumor）的概念： 动态CT或MRI动脉期显示造影剂摄取的病灶 RECIST修订建议：以存活肿瘤作为评估对象 排除坏死肿瘤的干扰,8,Llovet JM, et al.; Panel of Experts in HCC-Design Clinical Trials: Design and Endpoints of Clinical Trials in Hepatocellular Carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2008 May 21;100(10):698-711,2008年美国肝脏疾病研究协会（AASLD） 针对肝癌作出的修订2,9,靶向药物治疗HCC的疗效评估总结,单纯的RECIST和WHO标准已经不能准确评估靶向药物的疗效 以生存时间延长为基础的评估标准更适合靶向治疗药物的疗效评估 总生存时间(OS) 无疾病进展时间（TTP） 根据RECIST修订标准评估TTP，作为短期内的生存时间替代指标,10,HCC临床研究现状及问题,Lopez PM et al. Alim Pharm Ther 2006;23:1535-1547 Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711,已发表的数千个肿瘤治疗随机对照研究中，针对HCC的仅约80个 其中2/3的研究质量有待优化 HCC临床分期标准不一致： 各研究纳入标准的差异 研究人群的异质性 不同研究之间的可比性差 HCC疾病的特殊性（肝硬化、肝功能问题） 研究人群的适当选择 研究终点的调整,11,HCC临床研究操作指南,Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,HCC的临床研究设计 研究人群的准确选择 研究人群的分层及平衡 对照组的治疗原则 HCC的临床试验研究终点,美国肝脏疾病研究协会（AASLD）2006年12月专家会议制定指南，旨在统一HCC临床研究规范，提高研究质量。,12,Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,研究人群的准确选择 明确诊断：组织学及影像学诊断 明确入组患者分期：建议根据BCLC分期选择某一特定人群进行研究 明确肝功能情况：优选Child-Pugh A级的患者 研究人群的分层及平衡 随机化之前根据主要变量平衡分层 对照组的治疗原则：最佳标准治疗,HCC临床研究操作指南研究设计,13,Llovet et al. Hepatology, 1999;29:62-67.,根据BCLC分期明确研究群体,不同分期的HCC患者自然病程及预后非常不同,14,不同分期的HCC患者自然病程及预后非常不同,Llovet et al. Hepatology, 1999;29:62-67.,根据BCLC分期明确研究群体,15,DAmico G et al, 2006;44:217-231 Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711,肝功能失代偿者自然死亡率高 可能影响对药物疗效的准确判断,选择肝功能Child Pugh A级的患者,16,Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,HCC临床研究中主要的分层变量,随机化前根据主要变量平衡分层,BUN=血尿素氮；MELD：终末期肝病模式评分；ECOG=东部肿瘤协作组。,17,Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,主要终点和次要终点 总生存期（Overall survival, OS)： III期研究的主要终点 辅助治疗或新辅治疗II/III期研究的主要/次要终点 II期研究的次要终点 至复发时间（Time to recurrence, TTR） 辅助治疗或新辅治疗II/III期研究的主要/次要终点 至疾病进展时间（Time to progression, TTP） II期研究中的主要终点 III期研究中的次要终点 至局部复发时间（Time to local recurrence） 评价局部治疗的次要终点,HCC临床研究操作指南研究终点,18,Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,复合终点在HCC研究中易受其他因素影响 TTP优于PFS,HCC临床研究操作指南研究终点,TTP: time to progression PFS: progression free survival,19,Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711,缓解率不一定转化为生存获益：多个靶向药物在微弱肿瘤缓解的基础上取得显著临床获益,HCC临床研究操作指南研究终点,20,Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711,生存时间是最重要的研究终点，也是受研究者主观偏倚影响最小的指标。从1990至2002年期间，美国FDA批准的57项抗肿瘤药物中有18项（31%）是以生存期改善为主要评价标准。 缓解率目前仍然是生存时间的重要替代指标，是评价II期临床试验是否可以进入III期临床研究的主要参考终点。但由于HCC的疾病特点，专家组建议以TTP代替缓解率作为评估HCC II临床研究中靶向药物治疗获益的主要研究终点。,HCC临床研究操作指南研究终点,21,内容概要,靶向HCC药物为何以生存作为研究终点 如何看待索拉非尼对晚期HCC生存的“有限”延长 索拉非尼治疗HCC的最佳方案、时机、人群,AASLD：American Association for the Study of Liver Diseases 美国肝脏疾病研究协会,22,Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,随机双盲对照（1i）总生存时间（A） 研究人群的准确选择 明确诊断：肝细胞肝癌（HCC） 明确入组患者分期：BCLC C期为主 明确肝功能情况：Child-Pugh A级的患者 研究人群的分层及平衡 治疗组与安慰剂组患者的分层及基本变量高度平衡 对照组：最佳标准治疗 安慰剂最佳支持治疗（晚期HCC）,索拉非尼循证级别最高 (1iA) 的临床数据 （AASLD：HCC临床研究指南）,23,1:1 随机化 (n=602),索拉非尼 400mg bid (n=299),安慰剂 (n=303),入组标准 晚期HCC（BCLC B&C） ChildPugh A ECOG PS 02 无系统治疗史 分层 地域 ECOG PS (0 vs 12) MVI/EHS (有/无),主要终点 总生存期 至症状进展时间 次要终点 至疾病进展时间 疾病控制率 安全性,ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分 MVI =大血管侵润 EHS = 肝外转移,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.,全球III期SHARP研究 循证级别 1iA,24,2:1 随机化 (n=226),索拉非尼 400mg bid (n=150),安慰剂 (n=76),入组标准 晚期HCC（BCLC B&C） ChildPugh A ECOG PS 02 无系统治疗史 分层 地域 ECOG PS (0 vs 12) MVI/EHS (有/无),疗效评价终点 总生存期 至症状进展时间 至疾病进展时间 疾病控制率 安全性,ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分 MVI =大血管侵润 EHS = 肝外转移,亚太III期Oriental研究 循证级别 1iA,患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国,Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.,25,研究结果在重要医学杂志先后发表,SHARP研究 New England Journal Medicine,Llovet JM et al，2008;359:378-90.,Oriental研究 Lancet Oncology,Cheng AL et al，2009:10:25-34,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34. .,26,治疗组与安慰剂组: 基线特征高度平衡,SHARP研究,Oriental研究,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34. .,27,基线特征显示亚太患者疾病分期更晚,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34. .,28,疗效相似：显著延长总生存时间（OS）,SHARP研究,Oriental研究,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34. .,29,疗效相似：显著延长至疾病进展时间（TTP）,SHARP研究,Oriental研究,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.,30,疗效相似：获益程度有显著意义,OS及TTP的风险比（HR）均有显著差异,31,*腺癌亚组,OS=总生存时间,索拉非尼临床获益程度的高度可比性,32,索拉非尼治疗HCC的循证意义,提供了目前HCC治疗领域中最高循证级别的临床数据 尽管亚太研究中入组患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS与TTP方面显示的风险比优势在两个研究中非常相似 高度的可重复性和可比性 循证医学的真实应用与体现 索拉非尼治疗HCC的临床获益程度具有高度可比性及显著临床意义,33,索拉非尼治疗HCC的临床意义,索拉非尼是多年来第一个、也是目前唯一可以显著延长俗称“癌中之王”的HCC患者生存时间的有效治疗药物 研究证明索拉非尼在不同人种和不同地域的晚期HCC患者治疗中均显示临床获益 索拉非尼的阳性研发结果证实了通常对于化疗耐受的HCC可以通过靶向治疗药物获得控制，引领了HCC靶向治疗的研发热潮 索拉非尼控制疾病进展的作用为联合其他治疗进一步改善肝癌的预后开辟了新局面、新希望,34,内容概要,靶向HCC药物为何以生存作为研究终点 如何看待索拉非尼对晚期HCC的“有限”延长 索拉非尼治疗HCC的最佳方案、时机、人群,AASLD：American Association for the Study of Liver Diseases 美国肝脏疾病研究协会,35,内容,靶向药物索拉非尼治疗HCC的时机探讨 患者的选择 疗效评估的时间及方法 疾病进展后的继续治疗,36,患者选择 1： Child-Pugh A/B,CPB级和CPA级患者的药物暴露程度相似 CPB级和CPA级患者的常见毒性反应发生率相似 CPA级和CPB级患者均可通过索拉非尼治疗获益,研究证实肝功能评分Child-Pugh A和B的晚期HCC患者均适合接受索拉非尼治疗：,Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2008;26(May 20 Suppl.):217s (Abstract 4518); Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293300; Furuse J, et al. Cancer Sci 2008;99:15965; Yau T, et al. Cancer 2009;114:42836; Pinter M, et al. The Oncologist 2009;14:7076,37,患者选择 1： CPA CPB CBC,CPA患者索拉非尼临床获益最佳,Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2008;26(May 20 Suppl.):217s (Abstract 4518); Pinter M, et al. The Oncologist 2009;14:7076,CPA患者生存获益优于CPB者 CPC患者的生存获益有限，一般不推荐使用,P=0.0001,近期回顾性研究（Print M，The Oncologist 2009),38,患者肝功能建议：CP评分7 分 （即：CPACPB 7分的患者）,Zhu AX et al. The Oncologist 2009;14: 67-69 Miller AA et al. J Clin Onclol 2007;25(18 suppl):147s,39,患者选择 2： 分期越早获益越好,Pinter M, et al. The Oncologist 2009;14:7076,中位OS,近期回顾性研究（Print M，The Oncologist 2009),P=0.0001,BCLC B/C: 10.2月,BCLC D: 1.5月,BCLC B/C期患者索拉非尼治疗生存获益显著优于BCLC D患者,40,SHARP及Oriental研究中的患者基线特征 亚太患者疾病分期更晚,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.,41,SHARP及Oriental研究疗效分析提示： 较早期的患者获益更好（SHARP优于Oriental）,*DCR =疾病控制率，获得CR, PR 或SD后至少持续超过28 天的患者比例,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.,42,患者选择总结：越早用药获益更好,肝癌进展迅速，疾病越晚期越难以逆转 肝功能失代偿者的自然死亡率很高，选择肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益 两项大型III期临床研究及实际应用经验表明，晚期HCC患者越早接受索拉非尼治疗可能获益更好,43,内容,靶向药物索拉非尼治疗HCC的时机探讨 患者的选择 疗效的评估 疾病进展后的治疗选择,44,索拉非尼疗效评估方法,长期疗效：生存时间（金标准） 短期疗效： 至疾病进展时间（TTP） 在临床随访期相对较短的情况下，预期判断治疗方案控制肿瘤病变的长期疗效 通过RECIST修订标准评估 AFP仅作为参考指标,45,RECIST评估时间：治疗13月后,与传统细胞毒性化疗药物的区别： 客观有效率（RR