课件：思瑞康的安全性.ppt

思瑞康的安全性,广州市脑科医院 黄雄,理想的抗精神病药物,无副作用,剂量调整方便,防止复发,迅速而全面的 改善精神症状,抗精神病药物的副作用,抗胆碱能副作用,体位性低血压,催乳素相关不良反应,EPS,转氨酶升高,癫痫,血液学:粒缺等,血栓栓塞2,体重增加,镇静作用,糖尿病,1After Casey D. J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; 2Hgg S et al. Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al. Biol Psychiatry 1998;44(8):77883,Q-T间期延长,抗精神病药物 的副作用,TD,EPS,剂量依赖性 EPS,TD,催乳素升高,抗胆碱能作用,氯丙嗪,+ +,+,+,+,+,甲硫达嗪,+,+,+,+,+,氟哌啶醇,+,+,+,+,氯氮平,0,0,0,+,0,利培酮,+,+,低,0 ,奥氮平,+,+,低,0 ,思瑞康,0,低,0,0,典型抗精神病药与非典型 抗精神病药不良反应的比较,0 = 缺乏; =最小; + =轻度; + =中度; + =重度,低血压,镇静,体重增加,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+ +,+,+,+ +,+,+ +,+ +,EPS的病理生理,在某些首次发作，从未用药的病人中，有14%存在肯定的EPS症状。还有报告为17%。故认为EPS可能是精神分裂症本质的一部分，有些病人可能存在与神经组织及治疗无关的左侧纹状体多巴胺功能低下。 利用PET对一些药物研究其受体结合情况，发现多巴胺D2受体被阻断最少70%，与临床疗效有关，而D2阻断率超过80%，则EPS增加。经典神经阻滞剂出现EPS的阈值与产生临床疗效所必需的D2受体的充分阻断密切相关。,EPS的发生机制,黑质纹状体D2受体阻滞有关。但非绝对，因为象舒必利等为选择性D2受体拮抗剂，EPS发生率却很低 D2受体亚型相互作用 其它递质如DA,Ach,5HT，组胺，NE及其他受体间相互关系，其中较被接受的是底节DA和Ach受体阻断平衡理论 最新认为5HT和D2受体阻断比值是关键,一般认为,抗精神病药物的EPS副作用,增加痛苦, 影响运动及其它生理功能 影响治疗依从性 损害生活质量 影响患者形象 妨碍患者重返社会,Adapted from Jibson & Tandon 1998,EPS对治疗的影响,患者对抗精神病药的依从性常因为EPS出现而减低，使用抗精神病药的最初体验会对病人对药物的态度产生重要影响。所以使用较少致EPS或不会加重原有EPS的药物，十分关键。那些有自发EPS的患者在用经典抗精神病药物治疗时更易出现药物所致的EPS。药物所致EPS的出现，据认为预示了TD的发生。,思瑞康不良反应 EPS发生率低于氟哌啶醇,需服用 抗胆碱 能药物 治疗患 者的百 分比 (%),安慰剂,75,150,300,600,750,氟哌啶醇 12 mg/日,思瑞康 (mg/日),Arvanitis & Miller 1997 Data on file - AstraZeneca,*,*p0.001 相对于所有剂量的思瑞康,19.6,4.5,需服用 抗胆碱 能药物 治疗患 者的 累积百 分比 (%),Mullen et al 1999,思瑞康不良反应 EPS发生率低于利培酮,减少TD的 危险性,减少 运动症状,减轻 烦躁不安,改善 认知功能,减轻 阴性症状,EPS发生 率低的好处,增加服 药依从性,EPS发生率低 是非典型抗精神病药的共同特征,精神分裂症患者体重增加 可能产生的后果,导致心血管疾病, 死亡率增加 增加某些癌症的危险性 造成严重的心理社会负担 影响治疗依从性 增加患糖尿病的危险性,不同药物引起的体重增加 7%者的比例,Pfizer 研究54. FDA 抗精神病药物评审委员会 2000,齐哌西酮 160 mg/day (n=34) 15,利培酮 16 mg/day (n=27) 25,奥氮平 20 mg/day (n=26) 20,思瑞康 750 mg/day (n=29) 17,硫利达嗪 300 mg/day (n=31) 16,氟哌啶醇 15 mg/day (n=29) 18,治疗时间(天):,体重增加 7%的病人 比例(%),Kasper & Mller-Spahn 2000,思瑞康 (n=455),时间 (周),体重的 平均 变化 (kg),0,26,52,思瑞康不引起体重的显著增加,奥氮平 15 mg/日 (n=69),0,2,4,6,8,10,12,26,52,2,4,6,8,10,12,时间 (周),Adapted from Nemeroff 1997,-2,-2,催乳素生理,由垂体前叶的催乳素细胞所分泌的一种蛋白质激素 肝、肾是其主要的降解部位，肾为主要排泄器官 正常值：生育年龄妇女5-25 ng/ml,催乳素的生理功能,促进乳腺发育、泌乳 对下丘脑-垂体-卵巢轴功能的影响 过高的催乳素 下丘脑 卵巢 抑制GnRH、LH、FSH分泌 抑制卵泡成熟及黄体功能 月经紊乱、闭经、不孕、性欲下降、低雌激素血征,药物对催乳素分泌的影响,多巴胺受体阻断剂：吩噻嗪类镇静剂（氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮等）、止吐剂 （灭吐灵等） 阻断多巴胺受体 阻断多巴胺作用 促使催乳素分泌及释放 儿茶酚胺耗竭剂：利血平、甲基多巴等抗高血压症的药物 雌激素及避孕药 鸦片类药物 抗胃酸药：组胺受体拮抗剂甲氰米呱,药源性催乳素水平升高,典型抗精神病药物都会产生持续性催乳素升高 利培酮, 阿米舒必利会产生持续性催乳素升高 奥氮平和齐哌西酮可产生一过性升高 思瑞康和氯氮平不会产生持续性催乳素升高,血清催乳素水平,Serum Prolactin Level 所有的抗精神病药物都会产生催乳素升高: 女性 男性; 无耐受性 可引起闭经和性功能障碍 氯氮平不引起催乳素水平的升高 奥氮平、 思瑞康和齐哌西酮可产生一过性升高 可能对骨密度有一定的作用,高催乳素血症的临床表现,TSH分泌过度甲亢,月经紊乱、不育,低雌激素状态： 近期：潮热、夜间多汗、烦躁、性欲下降 中期：泌尿生殖器官萎缩、性生活困难、尿道刺激症状、乳房 萎缩、皮肤干燥瘙痒 远期：骨质疏松、心血管疾病、认知功能下降,异常泌乳,多毛,GH分泌过剩巨人症或肢端肥大症 ；,ACTH分泌过度皮质醇增多症；,男性： 男子乳房女性化、 性功能障碍、阳痿、 骨质疏松症。,高催乳素血症的临床表现,EIRE 研究 药物对性功能的影响a,异常病人 比例(%),性欲亢进/减退; 勃起障碍,射精障碍, 阴道干燥 *p0.05 vs思瑞康,*,*,思瑞康 360.5 mg/day (n=33),1年,氟哌啶醇 10.6 mg/day (n=97),4.5 年,奥氮平 13.5 mg/day (n=167),1.5 年,利培酮 5.3 mg/day (n=176),1.8 年,治疗时间,欧洲多中心研究,2001,N=636,思瑞康与利培酮对血浆催乳素的影响,*,治疗前后比较:*P0.05 国内研究：顾牛范等 2001,Arvanitis & Miller 1997,* p0.0075 与安慰剂比较,剂量 (mg/日),75,150,300,600,750,血浆 催乳 素的 变化 (g/L LSM),*,思瑞康不引起血浆催乳素的持续升高,闭经,泌乳,骨质疏松症,阳痿,男子乳房女性化,催乳素的 持续升高,性功能障碍,血浆催乳素的持续升高 - 引起的可能后果,