课件：神经胶质细胞作用研究进展.ppt

神经胶质细胞作用研究进展,洪乐鹏 人体解剖学教研室,神经组织损伤后的变化、再生和突触可塑性 一直是备受关注的领域。十九世纪末二十世纪初 科学家发现低等动物神经系统损伤后可以再生， 而哺乳动物只有周围神经能再生，中枢神经 （CNS）无再生的能力。二十世纪中后期，Liu 和Chamber等人的工作证明了成年的哺乳动物 的CNS具有较大的可塑性，认为只要给损伤的 CNS适宜的条件，CNS也能再生。近年来，对 神经胶质细胞作用的新发现，使人们对神经系统 损伤后的修复、再生带来了曙光！,大脑由神经胶质细胞和神经元两类细胞组 成。胶质细胞占全部脑细胞的比例随着生物进化 程度的升高而增高。在果蝇胶质细胞约占脑细胞 的25%，而在人类则占90%，提示其对脑高 级功能可能具有重要作用。但长期以来，人们对 神经科学的研究主要集中在神经元，脑的功能也 被认为主要是由神经元完成的，而胶质细胞被认 为是一类惰性细胞，仅对神经元起到被动的支 持、营养及代谢作用。这一观点近年来受到了一 些新发现的挑战，有关胶质细胞与神经元相互作 用及其对各种神经功能影响的研究受到了人们的 重视。,(一)胶质细胞分类 中枢神经： 星形胶质细胞（astrocyte，AST） 大胶质细胞（macroglia） 纤维性星形胶质细胞、 原浆性星形胶质细胞、 少突胶质细胞（oligodendrocyte） 小胶质细胞（microglia） 管周膜细胞（ependymal cell） 脉络丛上皮细胞 NG2胶质细胞(又称少突胶质前体细胞)等。,一、神经胶质细胞 glial cell,nerve fibers,星形胶质细胞在脑内数目最多，是中枢神经系统中最主要的大胶质细胞，并具有复杂多样的结构与功能。神经元-星形胶质细胞作为神经系统功能单位，它们之间的相互作用在中枢神经系统中非常重要，参与了中枢神经系统从胚胎发生到老化的各个活动，贯穿了神经元的整个发育过程。随着对中枢神经系统疾病病理机制和治疗手段的深入研究，人们认识到在神经系统发育、突触传递、神经组织修复与再生、神经免疫及多种神经疾病的病理方面都与星形胶质细胞密不可分。,周围神经： 神经膜细胞（Schwann cell，雪旺细胞）、卫星细胞（satellite cell ）。 胶质细胞的胚胎来源： 中枢神经系统的胶质细胞与神经细胞均起源于胚盘外胚层神经上皮组织(小胶质细胞可能起源于中胚层)，其中的胶质母细胞发育成大胶质细胞和脉络丛上皮细胞，围绕神经管腔表面的部分神经上皮细胞分化成室管膜和脉络丛上皮细胞，神经母细胞发育成为神经细胞；神经嵴则分化为周围神经系统的胶质细胞。,（1）支持作用。 由于神经胶质细胞广泛地紧密地包围 着神经细胞，因而起到支持的作用。此 外，在人、猴的大脑皮质及小脑皮质的发 育过程中，神经元沿着神经胶质细胞突起 的方向迁移到它以后“定居”的部位，所 以，神经胶质细胞似乎为神经细胞的发育 和组构提供了一定的基本支架。,（二）神经胶质细胞的功能,（2）调节神经元代谢和离子环境。 AST能摄取神经元释放的神经递质， 参与神经递质的代谢，AST能吸收神经元 兴奋时外流到细胞外间隙的过多的K+， 保持细胞外间隙离子的稳定和平衡。,（3）摄取化学物质。哺乳动物的背根神经节、 脊髓、植物性神经节以及甲壳类的神经肌肉接点 处的神经胶质细胞能摄取-氨基丁酸。 （4）分泌功能。神经胶质细胞具有分泌功能， 例如在慢性去神经支配的骨骼肌上，雪旺氏细胞 占据神经末梢的位置，它能分泌神经递质乙酰胆 碱，并引起微终板电位。中枢神经系统的AST能 合成和分泌神经生长因NGF、b FGF、纤维粘 蛋白等，维持神经元生存和神经突起生长。,Schwann细胞能分泌如NGF、BDNF、 NT3、PDGF和CNTF等神经营养因子，、 、型胶原蛋白、层粘蛋白（laminin, LN）、 entactin、纤维连接蛋白 （fibronectin FN）以及硫酸己酰肝素蛋白多 糖、NCAM、Ng-CaM等多种促进神经突起的生 长的物质。,（5）修复及再生作用。成年动物的神经胶质细 胞仍然保持着生长、分裂的能力。CNS内神经细胞 因损害或衰老而消失后，其空隙就由分裂增生的神 经胶质细胞所填充，起到了修复与再生的作用。 在周围神经再生过程中，轴突是沿着许旺氏细胞 所开辟的路径生长的。 （6）运输营养作用。神经胶质细胞的部分终足 （endfoot）附着在毛细血管壁上，另一部分终 足与神经元相接触，可能起着运输营养物质的作 用。,胶质细胞与其神经元之间是否存在类 似突触样的连接也引起人们的重视。有作者 用免疫电镜观察到大鼠的脑垂体中有 GABA、脑啡肽和P物质免疫反应阳性神经 元末梢与胶质细胞形成突触样结构。表明至 少有部分胶质细胞的活动受神经元的支配， 它们的细胞膜表面必然存在着与其神经递质 相对应的受体。,（三）星形胶质细胞的受体,实验证明星形胶质细胞具有多种神经递 质的受体，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体、 肾上腺素受体、5羟色胺受体以及一些神 经肽受体。因此神经元兴奋释放的神经递质 同样引起胶质细胞产生复杂的生理效应。星 形胶质细胞是中枢神经系统中主要的糖原储 存细胞，当细胞膜上的肾上腺素受体与其 配体结合后，可激活腺苷酸环化酶，产生第 二信使cAMP，促使细胞内储存的糖原分 解为葡萄糖，以供神经元利用。,星形胶质细胞膜上的a1肾上腺素受 体兴奋后可引起磷酸肌醇分解，产生三磷酸 肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。前者控制 胶质细胞内钙的运转，后者激活蛋白激酶 C(PKC)。 血管紧张素与星形胶质细胞膜上相应 受体结合后可加速磷脂酰肌醇的水解，激活 与神经生长因子有关的生化信使系统。,传统认为神经元之间进行信息传递和处理的关键部位称突触。突触传递和处理信息的能力可以发生变化，称为突触可塑性。 当这种改变一旦发生后并能维持很长的时间，就称为长时程可塑性，被认为是大脑学习和记忆的基础。近年的研究发现神经元与NG2胶质细胞(又称少突胶质前体细胞)之间有直接的突触联系。这类突触的功能也具有可塑性，可以产生长时程增强反应 。,二、神经胶质细胞与突触可塑性,1.胶质细胞释放ATP对神经元活动的 异突触调制 突触是神经元之间信息传递的关键部 位。段树民发现神经元突触活动可刺激星形 胶质细胞释放ATP，ATP通过突触前P2Y 受体对该突触（自突触）及邻近突触（异突 触）产生抑制作用，提示经过胶质细胞的介 导，神经元之间即使没有直接突触联系也可 发生相互作用，神经元环路的概念和意义更 为广泛和复杂的学术观点。,胶质细胞与神经元间突触可塑性研究进展,2胶质细胞释放信号分子ATP的新机制 最新研究发现胶质细胞释放ATP信号分子是通过溶酶体释放的机制，表明溶酶体具有释放信号分子的新功能。由于ATP不仅是细胞的重要能量分子，也是很多组织细胞间的重要信号分子，而ATP的释放机制一直不清楚，段树民的这一工作，对神经科学及细胞生物学研究都具重要意义。,3星形胶质细胞对神经元突触可塑性的贡献 长时程增强（LTP）是突触可塑性最重要的形式，被认为是学习记忆的基础，受到神经科学家广泛重视。研究发现神经元LTP的形成依赖于胶质细胞释放的D-丝氨酸，首次证明胶质细胞对突触可塑性的重要贡献，对理解胶质细胞如何参与脑高级功能活动具重要意义。,4神经元与NG2胶质细胞之间的突触可产生长时程增强（LTP） 首次在神经元突触之外找到LTP样 可塑性证据，神经元与NG2胶质细胞之间 的突触可产生长时程增强（LTP）， 其产生机制和神经元突触产生LTP的机制 不同。,大多数神经元-神经元之间突触产生的长时程增强反应是由于激活了一种叫NMDA的受体，而NG2胶质细胞没有NMDA受体，但这类胶质细胞有一种对钙离子有通透性的AMPA受体，通过激活这类AMPA受体可以在NG2胶质细胞的突触产生长时程增强反应。由于脑内有大量的NG2胶质细胞，而突触的长时程增强反应又被认为与脑的信息处理、储存、及学习记忆等有关，NG2胶质细胞的突触具有可塑性这一发现及其产生机理的阐明，对人们认识脑的工作原理具有重要意义。,上述这些发现改变了人们对胶质细胞功能的一些新认识，在神经科学领域产生了重要影响，促进了该领域的发展。,帕金森病 (PD )是一种常见的神经退行性 疾病,其主要特征:静止性震颤、行动迟缓、强 直和体态不稳,与多巴胺(DA)能细胞明显减少 有关。另PD患者和动物模型的黑质(SNpc )致密 部均有胶质细胞反应性改变 ,这些也是多种退 行性神经系统疾病的病理特征。多年来 ,一直 认为神经胶质细胞唯一的作用是清除细胞碎片 , 新的研究发现胶质细胞对神经元有正负双重作 用。,神经胶质细胞在中枢神经疾病中的作用,反应性改变,中枢神经系统损伤后,胶质细胞出现如下的反应性改变: 1.AST反应性增生:数量增多，胞体增大、突起增粗增长; GFAP免疫反应增强。 2.小胶质细胞活化明显，吞噬作用和分泌活动增强。,活化的小胶质细胞产生几种有神经毒性的物 质 ,包括氧、氮、炎症反应物前列腺素和细胞因子。 在这些反应物中 ,近来关于氮的流行观点是 ,NO 介导的硝化反应是 PD病因的主要线索。NOS的亚型表达上调时 ,可持续产生大量 NO 和超氧化物 ,这两种反应物可直接或间接促进神经细胞死亡。在SNpc的 DA神经元中尚未证明有 NOS的特征性亚型 。因此 ,PD中硝化反应中涉及的 NO 最大的可能来源于其它神经元或胶质细胞 ,这与过去的假说一致。,(一)对 DA 神经元有