2018年诺贝尔生理学或医学奖.ppt

,颁奖时间 2017年10月2日，下午17点30分，2017年诺贝尔生理学或医学奖得主为美国科学家杰弗里C 霍尔 （Jeffrey C. Hall）、迈克尔罗斯巴什（Michael Rosbash）和迈克尔W扬（Michael W. Young），获奖理由为“奖励他们在有关生物钟分子机制方面的发现“。,诺贝尔生理学或医学奖,获奖理由为“发现控制昼夜节律的分子机制”。 所有生物都有自己的作息规律：人类晚上出现倦意、猫头鹰昼伏夜出、花朵白天开放晚间收拢我们通常称这些昼夜节律叫“生物钟”。虽然这个名词大家耳熟能详，但关于其本质及运作模式却让人捉摸不透。 而杰弗理霍尔(Jeffrey C Hall)、迈克尔罗斯巴殊(Michael Rosbash)及迈克尔杨(Michael W Young)沿着已故西摩本泽(Seymour Benzer)的研究，用三十年时间探索生物钟奥秘，揭开其神秘面纱，找到了操控昼夜节律的分子机制。 三位诺奖得主是使用果蝇作为生物模型，分离出了一个控制生物正常昼夜节律的基因。他们发现这种基因可以编码一种蛋白质，这种蛋白质夜间在细胞内聚集，白天降解。他们随后确定了这个生物钟的其他蛋白质成员，发现了这个细胞内自我维持的钟表受怎样的机制控制。 自从三位获奖者做出这些开拓性的发现以来，昼夜节律生物学已经发展成为一个广泛而高度活跃的研究领域，对我们的健康和幸福有着重要影响。,故事开始,在1970年的时候，科学家Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka在实验中发现了一只睡不好的果蝇：很有个性的白天睡觉，晚上嗡嗡叫。于是Seymour Benzer 对这个失眠的果蝇产生了兴趣，经过进一步的研究发现：这只与众不同的果蝇是因为体内的一个未知基因的突变从而失去了昼夜节律。 而这个未知的基因，后来被人们叫做：周期基因（period gene）。 这就是一切的开始。 所以，请不要放过实验室里的每个细节，下一个诺贝尔奖，或许就在你不经意间的一个实验当中出现！（和摩尔根神相似）,在保证精密准确性的前提下，我们机体内部的时钟能够调整生理学状态适应一天中剧烈变化的不同阶段，生物钟能够调节一些关键的机体功能，比如行为、激素水平、睡眠、体温和代谢机制等，当外部环境和内部生物时钟之间发生短暂的不匹配时机体的健康就会受到一定影响，比如，当我们穿越几个时区经历所谓的时差综合征时，当然也有迹象表明，机体内部“计时员”介导生活方式和节律之间的慢性失调或许与多种疾病发生的风险直接相关。,机体的内部时钟 很多有机体都会通过调节自身不断适应环境中所发生的的改变，在18世纪，天文学者Jean-Jacques dOrtous de Mairan就会含羞草进行了研究，他发现，白天时含羞草会打开叶片，而黄昏时就会关闭叶片，于是他就想知道如果将含羞草置于持续的黑暗环境中会发生什么？结果发现，含羞草的叶片并不依赖于日光，其会持续遵循正常的日间振荡（daily oscillation）（图片1），植物似乎也有着自身的生物钟。 其他研究人员通过研究也发现，不仅是植物，动物和人类同样也有这自身关键的生物钟，生物钟能够帮助他们为一天各种环境的波动做好准备，这种调节适应机制也就指的是昼夜节律钟（circadian rhythm），其源于拉丁文中的“circa”意指“围绕”和“dies”意指“白天”，但是内部昼夜节律生物钟到底是如何发挥作用的呢？如今依然是一个谜题！,白天时含羞草的叶片会张开，但在黄昏时就会自动关闭（上图）；天文学者Jean-Jacques dOrtous de Mairan将含羞草置于持续黑暗的环境中（下图），结果发现，含羞草的叶片会持续遵循自身正常的昼夜节律，甚至并不会在白天发生波动。,究竟是什么在其中发挥作用呢？ 根据本次诺奖获得者的研究来看，控制昼夜节律的基因有三个，分别为：周期基因（period gene）、无时间基因（timeless gene）以及双倍时间基因（doubletime gene）。 那么这些基因是如何控制细胞进行24小时的精确昼夜节律调控呢？,首先登场的是周期基因（period gene）。周期基因（period gene）会编码名为PER的蛋白质，这种PER蛋白质会在夜晚通过无时间基因（timeless gene）编码产生的TIM蛋白质帮助从细胞质转移到细胞核，并在细胞核中堆积，而PER蛋白质会在白天降解，这一个堆积降解的过程约为24小时，这就是一天的时间。而这个堆积和降解的过程就对应着人们的白昼和黑夜。而双倍时间基因（doubletime gene）编码的DBT蛋白的作用就是减缓PER蛋白的积累，从而可以实现昼夜节律的精确调控 。如果把控制人昼夜节律的过程比喻成锁和钥匙的话，那么解开这把锁需要两把钥匙，一把名为PER蛋白，由叫周期基因的人把控，另一把叫做TIM蛋白，由无时间基因掌控。而开门的频率，则由双倍时间基因（doubletime gene）编码的DBT蛋白掌控 这就是昼夜节律的大致过程,而在这个过程当中： TIM蛋白和PER蛋白一起绑定后进入细胞核会抑制周期基因（period gene）的表达；而另一个关键的发现是TIM蛋白可以根据日照来进行昼夜节律的调节，这就是人们常说的“倒时差”的过程，就是TIM蛋白在起作用。,诸如这样的调节性反馈机制就能够解释细胞中蛋白水平发生波动的机制，但仍然存在研究人员无法解释的问题，到底是什么控制着波动（摆动）的频率呢？研究者Michael Young鉴别出了另外一个关键基因doubletime，其能够编码名为DBT的蛋白，该蛋白能够减缓PER蛋白的积累，这或许就能够帮助阐明这种昼夜节律波动是如何被调节来精密适应每天24小时循环的。 研究人员模式转变的重磅级发现建立了生物钟的关键机制及原理，在接下来的时间里研究人员还能够阐明生物钟机制中所涉及的其它分子组分，也能解释生物钟的稳定性及功能；比如，今年的诺贝尔奖得主鉴别出了维持period基因活性的关键蛋白以及光同时钟同步的机制。,这个诺奖，对于人类到底有什么用？ 首先，治愈某些遗传性疾病。在人类的遗传性疾病中，有一种疾病叫做“睡眠时相前移综合症”(Advanced sleep phase disorder，ASPD)，有这种遗传病的患者的睡眠期间会前移，大约在晚上6点到8点入睡，凌晨3点醒来。而根据2001年的一项研究：ASPD致病机理是患者的hPer2（period基因的同源物）发生了基因突变，从而使得DBT蛋白无法正常的修饰降解PER蛋白。而当我们揭开昼夜节律的分子机制的面纱，我们对于这一类遗传疾病就可以有更好的治疗手段。,其次，治愈失眠。随着现代人各种方面的压力倍增，人们的失眠情况越来越严重。而一旦当分子机制的结构被我们完整的剖析出来，这一类型治愈失眠的药物或者说技术将会被不断地开发出来，而这一切都是建立在我们已知睡眠节律调控过程的基础上。,第三，揭示熬夜危害。每个人的身体都是精密的仪器，这个仪器最重要的部件就是细胞，细胞的昼夜节律控制着人的昼夜节律，而一旦人体违背这种昼夜节律，则必然会导致各类疾病的产生。而当我们知道了昼夜节律的分子结构，我们便有了一个具体的方法去判断熬夜对于人体的损害到底是在哪一部分，会产生怎样的危害。,最后，诺奖揭示基因的未来。当人类的研究水平进入到细胞分子水平的时代，基因必将成为人类走向