美加疼痛学会会议及国际疼痛相关论文精华

2004年美加疼痛学会会议及国际疼痛相关论文精华,南京军区南京总医院麻醉科 徐建国 教授,疼痛基础研究,神经病理性疼痛的模型 骨癌痛模型 炎性疼痛模型 微阵列技术和基因芯片技术,神经病理性疼痛的三种模型,神经病理性疼痛的三种模型 神经病理性疼痛不伴神经损伤 脊神经结扎 慢性缩窄性损伤模型 背根神经节中的125种基因和脊髓背角中55种基因的功能性特征分析为神经病理性疼痛的研究机制提供良好的基础,Gambling With Gene Chips Michael Costigan, PhD Michael J. Iadarola, PhD,神经病理性疼痛大鼠模型： 神经病理性疼痛过程中基因的短暂表达,骨癌痛模型,实验动物：裸大鼠，裸小鼠，猎兔犬。 骨癌部位：股骨、肱骨、跟骨、胫骨。 但骨垢部位转移模型缺乏。 癌细胞种类：纤维肉瘤、乳腺癌和肺癌细胞。,炎性痛模型,腹膜化学刺激 足底福尔马林注射 小鼠钳尾实验 定量温度、压力刺激,骨癌痛、炎性痛和神经病理痛,酸中毒与疼痛,Timothy Brennan观察术后切口周围的pH值 从术前的7.2下降到术后的6.9，并且维持至术后1周 人类pH值的变化与此类似（pH值7.0或稍低），心源性疼痛（pH=7.1-6.7) 骨转移破骨细胞激活形成细胞外酸性区，表达酸敏感性离子通道（Acid-sensing ion channels,ASICS），导致骨破坏和疼痛,组织酸中毒与慢性疼痛产生的机制,组织酸中毒和损伤部位释放的细胞因子、炎性介质是导致初级神经原兴奋异常的主要原因 手术后切口部位的组织损伤机制与炎症类似 在组织损伤部位有不同介质参与疼痛的产生 受损细胞产生ATP和氢离子 肥大细胞释放5-羟色胺、前列腺素 巨噬细胞释放TNF、IL-1，肿瘤细胞释放ET-1、TGF 传导伤害感受信号的离子通道和受体可通过氢离子激活、敏化 受损神经纤维通过释放降钙素基因相关肽、P物质诱发炎症 这些神经肽类物质诱发外周的神经源性反应，逐步放大，引起系统反应，产生慢性疼痛,Tissue Acidosis and Persistent Pain Mechanisms Michael Costigan, PhD,二种重要受体,酸相关的通道ASIC3是心源性疼痛、骨转移疼痛等的重要介质 心绞痛缺血模型中受损组织乳酸水平显著升高 乳酸作用于ASIC3通道诱导后续反应 TPRV1受体是有害热能的感受性受体，可以被辣椒素激活，通过氢离子调节，使得疼痛敏化。,酸性条件下诱导伤害感受的激活和敏化,在相对酸性环境中（pH=6.1-5.2)坐骨神经的降钙素基因相关肽表达显著增加 TPRV1敲除后大鼠该反应完全消失 TPRV1是神经源性炎症的重要介质，质子水平可以介导该过程的发生 未来ASIC3通道阻滞剂用于心绞痛，TPRV1通道阻滞剂用于神经源性疼痛有良好开发前景,结 论,脊髓敏化的形成,脊髓异常神经冲动导致背根（DRG）内胶质细胞等合成新的神经递质，如ET-1，通过内皮素受体亚型ETA、ETB发挥作用。对原有递质EAAs、SP、CGRP等发生调制，导致脊髓背角整合。 脊髓星状胶质细胞肥大，后角神经原中痛敏物质强啡呔和C-FOS表达增加。 脊髓背角细胞膜激化，镁离子对NMDA受体钙通道阻滞作用消失，受体激活导致钙内流，并进一步激活蛋白激酶C，使NO合成增加。NO渗透过突触间隙，刺激脒基合成酶与阿片抵抗有关。,感觉异常的形成,慢性痛下形成病理性背根反射，神经介质释放，导致逆向动作电位（由神经传至感受器），储存在神经细胞末端的化学颗粒释放P物质和神经生长因子，从而提高伤害感受器兴奋性，严重者在温柔的轻触下也会感到剧烈疼痛。,慢性疼痛感觉的扩散和 痛觉分布皮区的紊乱,NMDA受体激活导致中枢神经细胞与其它不参与疼痛的细胞建立新的联系，使疼痛定位和镇痛过程复杂化，引起慢性疼痛感觉扩散、泛化及疼痛皮区界限紊乱。 由于中枢神经系统重构的病理基础可能形成疼痛记忆，导致认知和行为改变，心理和情绪变化。,慢性疼痛的结果,阿片抵抗 中枢重构 疼痛的皮区分布界限紊乱 痛觉过敏 感觉异常 神经的逆向放电 疼痛记忆,慢性疼痛的评价,疼痛强度减轻的主观指标（VAS） 功能恢复的客观指标,微阵列技术和“基因芯片”,鉴别疼痛传导路径中关键的分子信息 微阵列技术中少量的关键信息可能被掩盖 Gold博士介绍使用激光捕获技术使RNA从单个细胞中分离，与微阵列技术联合使用 Michael 博士：寡核苷酸阵列分析技术 神经免疫学领域分子机制的研究进展 细胞结构中基因表达的水平 免疫细胞、炎症对于相关基因的激活作用 神经传导过程中基因的下调作用,Gambling With Gene Chips Michael Costigan, PhD Michael J. Iadarola, PhD,疼痛相关的转录基因组 （ pain transcriptome ）,对于疼痛的起源分析（外周组织）、转导分析、传导分析以及伤害感受过程中最初的突触过程（脊髓）中相关基因的分析 进一步针对轴突的解剖学、功能性分型分析将较难,“我们能否描述疼痛相关的转录基因组？”,疼痛相关的转录基因组（ pain transcriptome ） 包括背根神经节、脊髓背角疼痛传导过程中所有的基因 急性痛、慢性痛激活过程中所有可能表达的基因 组织损伤、炎性反应过程中的基因 伤害感受器感受异常环境时的基因变化 外周组织相应状态下基因的表达,慢性疼痛和癌痛的治疗现状,关于癌症的WHO统计 1000万/年新增癌症 600万/年因癌症死亡 2200万/年带癌生存 50%-70%的癌症病人患有疼痛,非甾类消炎药加或不加阿片类药,13篇多中心研究中仅4篇表明不同的NSAID类药物治疗癌痛或慢性痛有疗效差别。 13篇研究中有4篇表明COX1的副作用一种药物少于另一种。 NSAID类药物与阿片类药物联合应用共27篇论文，16篇研究达1周以上，但最长不超过12周，11篇研究仅采用单次剂量。 结论是镇痛作用增强，便秘减少，但未证实协同作用。14篇研究中有13篇表明NSAID类药物加阿片治疗作用与单用阿片类药物加量或NSAID类药物加量无差别或差别很小。,阿片类药物治疗慢性疼痛处方原则,适应症：急性疼痛 癌痛 慢性疼痛，特别是骨关节痛，背 痛，带状疱疹后遗痛，血管性疼 痛，神经源性疼痛,阿片类药物治疗慢性疼痛处方原则,处方原则： 选择合适药物 确定最佳疗效剂量 防治不良反应 治疗效果不佳应考虑合并或更换药物 了解成瘾知识，鉴别异常行为 指导患者陪护人员 遵循4A原则：Analgesia, Activities of daily living, Adverse event,Aberrant,阿片类作用机制,内源性或外源性阿片受体激动物质与阿片受体结合 激活G蛋白 抑制腺苷酸环化酶 激活K+通道，阻断 降低细胞内cAMP 电压敏感钙通道，阻 断递质释放 阻断疼痛传导,阿片受体结构,阿片受体属G蛋白偶联受体超家族，是位于膜内侧的偶联蛋白，包括细胞外氨基末端区，七次跨膜区和细胞内羟基末端结构。 G蛋白有，三个亚基组成 亚基将G蛋白分为Gs，Gi，Gg，G12四组。 Gs：活化腺苷酸活化酶，促进cAMP形成。极少量阿片受体抑制药可通过Gs蛋白产生兴奋效应 Gi：与Gs蛋白相反，使cAMP生成减少，关闭电压门控钙通道，开放钙依赖性内向调节钾通道，导致超极化,阿片受体分布,中枢神经系统 内脏系统 平滑肌肌层神经节 黏膜下神经丛和神经节 内分泌细胞和黏膜免疫细胞,阿片类药物的副作用-镇静,常见于阿片类药物治疗之初和大幅度增加剂量时 常伴有困倦和认知功能减退 合并使用镇静性药物将加强镇静作用和延长镇静时间，同时使用抗组胺药物、抗抑郁药、抗焦虑药可能减低阿片类药物代谢，加强镇静作用 应注意排除合并代谢性脑病、颅内疾病等病理状态 治疗包括：警告病人避免酒精和驾车，告知镇静常在几天内自然消失，降低阿片类药物剂量或rotation,精神兴奋剂（右旋苯丙胺、咖啡因、哌醋甲酯）,阿片类药物的副作用-恶心呕吐,中枢化学感受器触发带，延脑极后区，内脏和前庭迷路的感受器激动是导致恶心呕吐的原因 在中枢呕吐化学感受器触发带和外周感受器，许多介质和受体参与了恶心呕吐的发生，包括：多巴胺D2受体，5-HT3 5-HT4胆碱能受体，组胺受体，肾上腺素能2受体，阿片受体，神经激肽受体（NK1R）和大麻酯受体。,阿片类药物的副作用-恶心呕吐,阿片类物质导致恶心呕吐的发生率10%-40%，但短期内可耐受，渐增剂量方法可以减少呕吐的发生 临床应用的抗呕吐药物 5-HT3受体拮抗剂：恩丹西酮、格拉斯琼、阿扎司琼、达拉斯琼、托比西酮。似乎没有一种药物比另一种药物防治效果更好，但恩丹西酮16mg的作用好于8mg 的作用。 多巴胺D2受体拮抗药：氟哌定、氟哌利多 抗组胺药：苯海拉明、异丙嗪、赛克力嗪（cyclizine：抗H1药） 肾上腺皮质激素 抗胆碱药：东莨菪碱 苯甲酰胺类及其拟似药：胃复安，吗叮琳 噻嗪类，氯丙嗪 甲基纳曲酮 ：口服可以减低吗啡诱导的恶心呕吐、瘙痒、皮肤潮红 联合应用止吐药物常可收到更好的效果,阿片类药物的副作用-肠功能障碍,肠的神经系统含感觉和运动纤维，交感和副交感纤维夹杂其中 副交感纤维来自迷走神经，交感纤维来自T5-L2内脏神经，中枢和肠阿片受体系统对肠运动有重要调节作用 肠神经分为肌层神经丛控制肠蠕动和黏膜下神经丛调节吸收和分泌功能,阿片类药物的副作用-肠功能障碍,阿片类药物导致肠功能障碍的原因是激活中枢和外周肠道阿片受体，发生率20%-50%，但与病人状况相关（脱水、卧床、脊柱压迫、5-HT3受体拮抗剂、抗胆碱药、利尿剂） 便秘似乎和强阿片药物的剂量无关，而且一旦发生，不易耐受 治疗：粪便软化剂、聚乙二醇、乳果糖、蕃泻叶、大黄、多库酯钠、psyllium（大容积的泻剂）及纳曲酮（0.45mg/kg）,阿片类药物的副作用-谵妄,常伴有意识模糊，并可导致精神紊乱 在肾衰和长时间使用大剂量阿片类药物的病人，合并脱水或同时使用精神类药物的病人应特别注意 药物的脂溶性高及给药途径是药物能够迅速占领受体，容易导致谵妄 治疗方法包括：氟哌定是治疗激动性谵妄的首选药物，氯普马嗪可用于镇静病人，安定类药物也可使用，但也可能导致加剧兴奋状态,阿片类药物的副作用-肌阵挛,任何阿片类药物偶尔都可导致肌阵挛，原因未完全明了 肌阵挛通常是轻度和自限的，偶有持续全身发作，在困倦和轻度睡眠中更容易发作 停止用药，减低剂量、安定类药物抗惊厥药物、骨骼肌松弛药（丹屈若林，dantrolene）及更换阿片类药物均可能使发作停止 肌阵挛发生最常见于使用哌替啶的病人（代谢产物去甲哌替啶蓄积所致），但12篇研究涉及到药物包括：吗啡（9篇）、Diamorphin(1篇）、Hydromorphone （3篇）、美散酮（1篇）、芬太尼（1篇）,阿片类药物的副作用-肌阵挛,服用抗抑郁药、抗呕吐药或非甾类消炎药易触发肌阵挛 吗啡代谢产物M3G在脑脊液和血浆中增高，或M3G/M6G增大，可能对疼痛异常和肌阵挛的发生有促进作用 羟考酮的肝酶诱导也可能增加吗啡、芬太尼的代谢产物至中毒水平 治疗：安定类药物或者苯妥因，丙泊酚，或减低药物剂量,阿片类药物的副作用-瘙痒,瘙痒是阿片类药物偶见副作用，但常见于硬膜外和鞘内给药时 机制未完全明了，但脊髓阿片受体激动可能与之有关；机制还可能涉及组胺释放，阿片受体亚型刺激或其他原因。巨噬细胞释放组胺见于使用吗啡的病人，但芬太尼不引起组胺释放，也导致瘙痒 治疗方法包括：抗组胺药，苯海拉明是一线药物，但导致镇静是其缺点；羟嗪和赛庚啶 （cyproheptadine）少有镇静作用；纳洛酮需认真滴定剂量；其他方法包括：丙泊酚减低阿片类药物剂量20%或更换阿片类药物,阿片类药物的副作用-呼吸抑制,是潜在最严重的副作用，但数天到数周可耐受，长时期使用阿片类药物尤其控缓释药物，发生需要治疗的呼吸抑制（呼吸率8次/分） 治疗包括：使用纳洛酮、吸氧、强刺激等。使用纳洛酮需注意剂量滴定和纳洛酮作用时间短，通常首剂0.2-0.4mg，继之5-10g/kg/h。,Opioid Rotation,阿片替换意味着从一种阿片类药物转换为另一种以达到满意的止痛和较少副作用（也可为节省费用或增加信心改换药物） 不同阿片类药物对阿片受体有不同的内在效应（intrinsic efficacies)，有高内在效应的阿片类药物较少在短期内发生耐受 在耐受过程，某些代谢产物将发挥神经毒性和抗止痛作用（如MSG），特别在有肝肾功能障碍的病人 研究表明，轮换药物，各种副作用都有可能减低,外用镇痛药治疗神经病理性疼痛,外用镇痛药,外用镇痛药的优点： 局部镇痛作用强，全身副作用小 尤其适用于老年人和局部疼痛病人 外用镇痛药与经皮给药系统的区别 经皮给药系统的目的是将药物导入体内使药物起全身作用，而非局部作用 目前常用的外用镇痛药包括： 0.75%辣椒素, 利多卡因/丙胺卡因 (EMLA), 5% 利多卡因皮贴剂,抗抑郁药物用于慢性疼痛,抗抑郁药对神经源性疼痛，慢性癌痛均有辅助镇痛作用。在无抑郁的病人也可镇痛，通常镇痛作用在抗抑郁达到前发生。 局部使用三环类抗抑郁药物也可以缓解热敏性疼痛 右美沙芬、氯胺酮与三环类抗抑郁药物联合使用可以缓解局部疼痛，但是对辣椒素诱导的疼痛无效,抗惊厥药治疗神经病理性疼痛,度洛西汀60mg每日1次，每日2次，20mg每日一次，安慰剂对照研究 457名病人，持续评价12周 第1周观察到度洛西汀60mg每日1次，每日2次改善疼痛症状，而20mg 和安慰剂治疗糖尿病下肢痛无效,抗抑郁药物、抗惊厥药物、抗焦虑药物、安眠药作为辅助治疗,神经病理性疼痛多用三环类抗抑郁药物治疗，而新的5-羟色胺类抗抑郁药的疗效有待进一步证明 纤维肌痛中，Meta分析包含13项研究，分析三环类抗抑郁药、5-羟色胺类抗抑郁药的疗效，发现抗抑郁药物能够改善睡眠、疲劳、疼痛症状、身体状态，但是与抑郁状态无关,加拿大疼痛学会主席John Clark的发言,该会议提出不同组织间应加强协作 对于职业医生、患者、政策制定人员的培训和教育 增加疼痛治疗必要性的公众认知度、政策行为的实施，以及争取对于疼痛有效持续的治疗 加拿大将推出疼痛认知周，并且成为每年的必备活动，期望使公众更加了解疼痛，更好的控制疼痛,联邦政府卫生系统的重要性 名义上是“私人的”，实际得到了联邦政府的大力资助 超过4千万人没有私人保险，但是政府决策直接影响研究、教育、临床护理以及覆盖的病人 疼痛管理联合会（ The pain Care Coalition (CPC) ），成立于1988年，保证联邦卫生政策疼痛护理福利的实施,美国疼痛学会主席Richard Payne的发言,美国镇痛药物学会（AAPM )年会,2004， March, Orlando, Florida,会议内容,阿片类药物治疗的进展 非阿片类药物治疗的进展 疼痛的非药物治疗,阿片类药物相关的治疗进展,阿片类药物疼痛治疗的细调 尽管阿片类药物已经成为疼痛治疗的主流药物，但是新的给药技术、新的阿片类药物、以及新的治疗策略在不断地发展,新的芬太尼给药系统 -病人自控、经皮给药系统,630名病人，术后中重度疼痛，需要胃肠外阿片类药物镇痛，484名患者使用病人控制的经皮给药系统给予盐酸芬太尼。该系统无针头、每小时给予40mg药物 研究结果包含至少经过3小时随机治疗的病人 86%的患者认为该系统方便 62%的患者对镇痛效果非常满意（对照组32%）,5-10分钟起效 主要用于癌痛、慢性痛相关的爆发痛 病人自控、经皮给药系统的补充 可以作为手术前的预备药物使用,新的芬太尼给药系统 -颊粘膜给药系统,神经调节与疼痛,鞘内注射阿片类药物缓解急性痛、慢性痛已经应用20余年 300mg吗啡口服、100mg吗啡静脉注射、1mg吗啡鞘内注射的镇痛效果是一致的 鞘内