肝豆状核变性课题汇课件

骨髓间充质干细胞对肝豆状核变性 肝纤维化治疗的临床研究 脑科医院 肝豆状核变性病区 张东锋,肝豆状核变性概述,肝豆状核变是一种难治性的常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病 临床主要表现以肝硬化、脑损害等相关症状为主 临床症状复杂多样，肝纤维化几乎是每一个HLD患者肝脏的主要病理改变,Ferenci P 等，本病发病率为1/3万人，患病率为1525/10万人，杂合子为1/100人 刘焯霖等，对19821991年神经遗传性疾病专科门诊统计分析，结果HLD占10.14，居全部单基因遗传病的第二位 我院统计2010年7月2011年2月期间427例住院患者，约70%的患者在院外由于误诊误治导致病情加重，甚至因为肝硬化失代偿或/及严重脑损害导致残疾和死亡,HLD流行病学调查,Ferenci P等,胡纪源等,杨任民等,HLD的病理研究 证实患者均存在 明显的肝脏损害,绝大多数HLD患 者存在着不同程 度的肝纤维化声 像学改变,HLD的肝纤维化 是患者最常见的 病理改变,其终末期病理,肝硬化失代偿 是本病患者致 残、致死的最 主要原因,我们认为非常有必要 对HLD的肝纤维化进 行系统研究,研究证实HLD患者均存在明显的肝脏损害,干预,肝纤维化的病理机制,肝纤维 化的形 成涉及 致病机 体反应 的多个 方面,反应细胞,细胞因子,细胞过量表达产物以及 降解酶等,复杂 的细 胞及 分子 机制,ECM 合成 增加,ECM 降解 减少,致病因子使 肝组织中,窦内 皮细 胞,肝细 胞等,形成复 杂的细 胞-细 胞因子 网络,肝星 状细 胞激 活,释放多种因子,这些物质常 被用作检测肝纤 维化水平的血清 标志物,HA LN PC- IV-C,ECM可 被基质金 属蛋白酶 （MMPs） 降解,基质金属 蛋白酶抑 制剂(TIMPs),结合,活性被抑制,阻止肝 脏ECM 的降解,ECM在肝脏沉积,肝纤维化,吕有魁等临床观察到多数HLD患者上述指标明显升高,刘焯霖等 观察到儿 童HLD肝 组织内 TIMP-1、 TIMP-2表 达量增强,有关文献在治疗HLD肝纤维化现状 国内外有关文献在治疗HLD肝纤维化尚属空白，已报导的药物尚无一种被正式批准应用于临床抗肝纤维化，这是因为,干细胞干预肝纤维化的研究现状,骨髓间充质干细胞取材方便、来源丰富、分化能力强 免疫原性低 没有伦理学障碍，不受道德及法律方面的限制 具有跨胚层向多组织细胞分化的潜能和自我更新的高增值能力,骨髓间充质干细胞治疗肝损害的优势,研究内容,评价骨髓间充质干细胞治疗HLD肝纤维化的安全性和有效性 观察自体骨髓间充质干细胞移植对肝纤维化病理进程的影响 为开展间充质干细胞治疗HLD肝纤维化提供试验依据,骨髓来源的间充质干细胞治疗肝豆状核变性导致的肝纤维化的安全性和有效性还需进一步的评估 探讨骨髓间充质干细胞移植治疗该病肝纤维化的机制也具有重要的意义,本课题意义,青霉胺组 骨髓间充质干细胞移植干预组 骨髓间充质干细胞移植干预加青霉胺组,实施方案,青霉胺组：青霉胺(上海信谊制药公司生产)，剂量为每日40mg/kg，连续816周 骨髓间充质干细胞移植干预组：将3l06细胞/ml的骨髓间充质干细胞液2ml+生理盐水100ml经静脉移入人体。每10天静脉干细胞移植一次，三次为一个疗程 骨髓间充质干细胞移植干预加青霉胺组：将3l06细胞/ml的骨髓间充质干细胞液2m+生理盐水100ml经静脉移入人体，每10天静脉干细胞移植一次，三次为一个疗程。另将青霉胺（剂量为每日40mg/kg），每日分3次口服，连续816周,给药方案,分别于治疗后3、6、9、12个月抽取病人外周血1.2ml用于细胞因子、基质金属蛋白酶等检测 治疗后1年进行肝脏组织病理、肝铜含量检查,标本收集项目研究开发内容,血清生化、肝纤维化指标及相关细胞因子检测 血清铜蓝蛋白采用免疫比浊法，ALT采用比色法，LN、HA采用放射免疫法(RIA)，PDGF、 TGF1、IL-10、TNF-、MMP-1及TIMP-1采用ELISA法 肝脏组织病理检查 肝脏组织铜含量测定采用原子吸收分光光度法检测,观察指标与方法,统计学分析 数据应用SAS处理，各组间比较采用one way ANOVA 分析,项目研究开发内容,技术路线,首次应用人骨髓干细胞移植干预HLD患者 为开展骨髓干细胞移植治疗HLD肝纤维化提供新的 理论、实验依据,本项目的特色与创新之处,南方医科大学附属郑州人民医院2008年成立了院士工作站并开展了干细胞治疗 该研究与我们刚获得的国家自然基金项目可以共享试验设备和人力资源 本院临床研究中心具备完成本课题所需的条件,实施本项目已具备的条件,客观评价骨髓干细胞移植治疗