药物动力学第1章绪论.ppt

兽医药物动力学 Veterinary Pharmacokinetics,一、药物动力学的概念与历史 （一）兽医药物动力学概念 兽医药物动力学（Veterinary Pharmacokinetics）是应用动力学原理，研究兽药在动物体内的吸收，分布，代谢转化和排泄过程的动态变化过程，并用数学模型描述药物在体内随时间变化规律的一门边缘学科。,名称与定义：Gibaldi M认为：药物动力学是将动力学（Kinetics）原理应用于Pharmakon（希腊文，表示药物与毒物）的一门科学，正确的名称为药物动力学。不标准的名称包括：药物代谢动力学，药代动力学， 药效动力学。,（二）药物动力学的历史 1924年Widmark和Tandbery提出了开放式一室动力学模型；1937年Torsten Teorell 在“国际药效学杂志”（International Archives of Pharmacodynamics ）发表题为“体内投用物质的分布动力学”，提出了二室动力学模型的假设，为药物动力学的建立研究奠定了基础。,1913年Michaelis和Menten提出酶促反应动力学方程；1958年，Lundquist首先将酶促反应动力学的Michaelis-Menten方程用来描述乙醇在动物体内的消除过程。,尔后由于分析化学的理论与技术不断发展与检测仪器的精密度大大提高，气相色谱（GC），高效液相色谱（HPLC）、液质联用等分析方法的出现和放射免疫分析方法的建立，以及数据处理方法的重大突破和计算机的出现，使得本门科学发展至今天已成为一门新型而又成熟的科学。,在本学科中的杰出科学家代表有Dost, Kruger-Theimer, Nelson, Wagner, Riegelman，Levy， Gibaldi, Perrier，刘昌孝和朱家璧等，兽医药物动力学的杰出代表是Baggot JD。,我国人医药物动力学研究开始于20世纪80年代初期。1983年，孙瑞元，黄圣凯，陈刚等举办了全国第一期药物动力学训练班；刘昌孝院士，刘定远，周怀悟，李端，魏树礼，孙瑞元、曾衍霖等分别编写了有关药物动力学专著，朱家璧先生翻译了M.吉伯尔迪编著的经典著作药物动力学。,张文贵、林福生、李北波等第一次系统编写了药物动力学计算机计算程序。他们为我国的药物动力学的发展作出很大的贡献。,我国兽医药物动力学研究工作始于20世纪80年代初期，82年在湖南长沙举办了第一届全国兽医药物动力学训练班。当时的六五、七五、八五全国兽用抗菌药物动力学研究攻关协作组是华南农业大学，华中农业大学，西北农业大学，农北农业大学，四川农业大学。,具体研究了如青霉素类、氨基甙类、四环素类、氯霉素类、头孢菌素类、林可霉素、磺胺类和兽用抗寄生虫药物在马、黄牛、水牛、山羊、绵羊、猪等动物体内的吸收与消除动力学，部分研究成果发表在由科学出版社1989年出版的兽用抗菌药物代谢动力学研究一书中。,第二节 药物动力学的性质、地位 和研究内容 一、兽医药物动力学的性质和地位 兽医药物动力学是近几十年迅速发展起来的一门兽医药理学与数学相结合的边缘学科。它主要研究药物及其代谢物在动物机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量变规律，即研究动物体内药物存在的位置、数量（或浓度）与时间的动态变化关系。,其原理对兽医药理学、药剂学、毒理学及其新药设计和临床给药方案的拟定具有重要的理论指导意义和实用价值。,学好药物动力学的基本理论是理解和掌握药理学中的药效动力学、毒理学中的毒物动力学、药剂学中的化学反应动力学、环境卫生学中的农药及其他毒物在机体内（包括陆生动物、水生动物和植物）的消除或降解动力学、饲料学中的营养素在动物体内的吸收和代谢动力学的基础。,兽医药物动力学也是基础兽医学特别是兽医药理学、兽医毒理学、兽医药物学研究方向的硕士研究生的重要专业课之一。,二、兽医药物动力学研究的内容、目的与意义 （一）兽医药物动力学研究的内容 研究的主要内容有： 1、建立房室模型，找出动物机体内药物浓度与时间变化过程的数学函数关系。掌握房室模型参数的计算方法与应用；,2、研究生物利用度和生物等效性（度）的理论与应用； 3、研究多剂量给药药物动力学模型及其应用；,4、研究非线性药动学模型的建立与参数的求解方法； 5、研究药物动力学非房室模型分析方法统计矩理论分析；,6、制定临床给药剂量方案； 7、研究建立药物动力学药效动力学联合统一模型； 8、药物动力学试验设计与统计分析。,（二）兽医药物动力学研究的目的与意义 1、药物动力学原理已应用于临床药理学、药物代谢学、制剂学、药物化学、毒理学及相关生物学科如农药在植物体内的消除与残留动力学、微量元素在动植物体内药物动力学。,2、指导新药设计：根据药物化学结构特点所特有的动力学吸收、分布、代谢和消除过程，研究新药物时，可参照药动学参数变化特征对其结构或剂型进行改造和改进，研究适合临床应用性能优良的新药与制剂（如长效剂缓释剂）。,3、指导临床合理用药，确定达到有效血药浓度 的剂量，用药次数，间隔时间，提出合理的用药 方案。,4、预测药物在体内的消除动态、蓄积特性与残留规律，并预测药物在体内发生作用的机理。 5、药物动力学研究被列为新药（原料药）或新制剂临床前研究的基本内容；药物制剂的生物利用度或生物等效性研究是新制剂、新剂型特别是内服制剂研究的重要内容之一。,（三）药物动力学研究进展 药物动力学还是一门较年轻的科学，其理论与实践正在不断迅速地发展，主要表现在以下几个方面： 1、生理药物动力学模型的建立和应用 药物动力学的经典的房室模型能够准确地反映动物体内血药浓度与时间变化的动态过程。这类模型对反映药物在整个机体内的变化过程十分重要，对制定给药剂量方案非常有用。,但房室模型的性质决定了它所提供的信息会受到一定的限制，主要是因为房室模型及其模型参数与研究所涉及部位的解剖学结构与其生理生化功能之间没有清楚直观的关系。现在人们已开始研究和建立生理药物动力学模型，试图定量反映机体各种器官或组织中的药物浓度与时间变化的函数关系。,生理药物动力学模型的模型参数较房室模型多，它将各种动物的已知的生理、生化和解剖学测定参数配置到模型中。因此，动物机体的生理或某种病理变化所引起的药物动力学处置的变化可通过相关的生理生化和解剖学参数的改变来预测。,2、群体药物动力学模型的建立与应用 药物在动物体内的配置状态既存在着种属差异，又存在着个体差异。个体差异通常与动物的生理、遗传、生活环境和试验的随机误差等因素密切相关。群体药物动力学就是用统计学方法来分析和处理药物动力学的个体差异，探讨这种变异性在个体与群体之间的相互关系。,具体来说，就是对某一个体动物按一定剂量方案用药后，在适当时间采集少量几个血样，将所测得的血药浓度时间数据与该药物的群体药物动力学参数进行混合运算，通过比较分析，求得该动物的个体化药物动力学参数，再根据其药动学参数制定个体动物的给药方案。,3、时辰药物动力学（Chronopharmacokinetics） 时辰生物学中所称为的同步因子（Synchronizer）包括一天中昼夜的改变、一年中季节的更换、近海地区潮涨与潮落等，其共同特点是它们均呈现节律性变化。动物体内的内环境因子包括生物代谢酶、激素等的水平也是随时间呈现节律性变化的。,这些因素会影响药物在动物机体内的配置过程。时辰药物动力学即是研究“时间因素”对药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄影响的药物动力学分支科学。,4、药物毒物动力学（Toxicokinetics of drug） 毒物动力学是一药物动力学和毒理学相结合起来的一门新兴学科。兽医药物毒物动力学研究的主要目的包括在药物毒性试验条件下，观察药物在动物机体内的吸收、分布、代谢和排泄的量变规律，为临床前毒性研究的试验设计特别是其剂量方案提供理论依据；结合利用毒物动力学参数对药物的安全性进行评价。,其研究内容包括在毒性试验条件下的单剂量动力学、多剂量动力学、组织分布动力学以及特殊毒性试验和生殖毒性试验动力学研究。,5、前体药物的药物动力学（Pharmacokinetics of prodrugs） 在动物机体内转化成原药（Parent drug）后才能产生药理作用的化合物称之为前体药物（Prodrug）。前体药物的药物动力学研究的主要内容包括前体药物的吸收动力学、分布动力学、前体药物的结构与蛋白结合的动力学、及其消除动力学特征，同时要研究前体药物在体内转化成原药的转化部位、转化速率及其量变关系和原药的药物动力学特征。,在体外转化试验的基础上，建立前体药物和原药在动物体内的药物动力学联合模型。利用前体药物的药物动力学参数指导对原药的化学结构的改造，对设计新的前体药物及其改进提供依据。,6、生物技术药物的药物动力学研究 所谓生物技术药物是指用DNA重组技术或克隆抗体技术生产的基因药物和基因工程药物，包括重组蛋白质药物如细胞因子、生长激素，单克隆抗体或基因工程抗体，寡核苷酸药物如反义核酸、核酶等。,由于生物技术药物（生物制品）一般分子量较大，化学组成成分与动物机体内源性物质相似，在体外具有不稳定性，在机体内代谢的部位不仅仅主要局限于肝脏，生物转化可能发生在全身各个器官组织细胞内，代谢组分也可能被机体重新利用，代谢降解的速度快。 血药浓度较低，表观分布容积较小，药物在体内的转运速率很可能同时涉及零级动力学过程、一级动力学过程甚至二级动力学过程。其药物动力学实验设计应充分考虑上述特点，特别要注意药物分析测定的特异性和灵敏性。,第三节 药物动力学中的基本概念与术语 一、配置 配置（Disposition）：药物在体内的吸收，分布与消除的状态特征称为药物在动物体内的配置状态，简称为药物的配置或处置。由于动物的种类不同，药物在各种属之间的配置特点也不同。,例如周效磺胺（磺胺邻二甲氧嘧啶，SDM）在人体内的消除半衰期t1/2为150h，而在黄牛体内t1/2为5.65h，猪15.51h，水牛4.39h，奶山羊11.95h，鸡8.65h。磺胺邻二甲氧嘧啶在人医上可称为周效磺胺，在兽医上不能称为周效磺胺。,另外，由于药物的种类不同，在同一动物体内的处置也不一样：如红霉素在黄牛体内半衰期t1/2为1.97h，庆大霉素为1.263.17h，氨苄青霉素0.981.69h，SDM5.65。,这表明，不同药物在同一动物体内的药物动力学参数不一样；同一药物在不同种属动物中的动力学特征也不一样，配置当然也不一样。因此，剂量方案也不应一样。不能将药物的人用剂量移植到动物中使用，也不能将“大象”的用药剂量移植到“小白鼠”中。,二、速率过程（速度类型，Rate processes） 动力学即速度论，所以有人称药物动力学这门学科为“药物在体内过程的速度论”。要研究药物动力学，开明宗义，必须要弄清药物在体内运动具有什么样的速度特征。,药物在动物体内转运的速率过程有三种：一级速率过程 （Firstorder processes）；零级速率过程 （ Zeroorder processes）；受酶活力限制的限速速率过程 （Capacity limited processes）。,（一）一级速率过程 机体内某部位的药量的“移出”速度与该部位药物量的一次方成正比，则称为其“转运”速度为一级速率过程（转运包括吸收，分布，排泄）。,数学表达式为：dc/dt=-KeC （1.1） dx/dt=-KeX （1.2） 将dx/dt=-KX积分得 X=Xoe-ket （1.3） 式中X为某部位药量；Xo为初始药量（给药剂量）；dx/dt为移出速度；Ke为移出（这里为消除）速率常数；t为变化时间。,从公式1.3可知：当改变药物剂量，即Xo发生变化时，一级速率常数Ke不变，即药量在体内“转运”的速率总是均等的，药物“移出”某部位的速率与该部位药量成正比例。体内药物从一个部位到另一个部位的速率过程大多服从一级动力学速率过程（指数消除过程）。,（二）零级速率过程 机体内某部位的药量的“转运”速率与该部位的药量的零次方成正比，称为零级速率过程。 数学表达式为: dx/dt=-K0X0=-K0 （1.4） 积分式为: X=X0-K0 t （1.5）,由此可知零级动力学过程表明了药物“移出”（转运）速率dt/dx在任何时间都是恒定的，与药物量（或浓度）无关。,（三）限制速率过程 药物在机体某部位“转运”的速率不是恒定的，在低浓度时，有足够的酶或活力消除代谢药物，药物代谢呈现一级速率过程；在高浓度时，药物降解的酶被饱和，呈现零级速率过程。,其数学表达式为 （1.6） 这是大家十分熟悉的Michaelis-Menten方程，式中Vm为最大理论消除速率常数；Km是消除速率相当于最大理论值一半时的药物浓度，也叫Michaelis-Menten常数（即米氏速率常数）。,服从限速过程动力学消除的药物有乙醇、水杨酸、苯妥英钠等。乙醇在动物体内的消除速率过程示意图见图1-1：,X 图1-1 限速消除过程示意图,图1-1说明服从限速消除的药物，在剂量低的条件下呈现一级速率过程；在剂量高的条件下呈现零级速率过程。乙醇在体内主要是由肝脏中的乙醇脱氢酶降解的，此酶的活力和含量有限，一个人饮少量酒时有足够酶降解，呈现一级动力学消除，消除速率快。,当饮酒达到超过酶限而饱和时，消除速率减慢，呈现零级动力学过程，到达脑脊液中的浓度高，就会发生醉酒现象。中国古人云：“劝君莫饮一杯醉”就表达了这一含义，即饮酒应适可而止，不可过量，即使是一杯酒，也可能导致醉和不醉的现象。,三、开室、闭室与开放模型、闭合模型 （一）房室 药物动力学研究的方法是将机体当做“房室”或“隔室”的基础上进行的。即根据条件的不同可将整个动物体作为一个房室（室），也可以将动物体划分为几个房室进行研究。因此，了解房室的概念对于学习药物动力学十分重要。动物机体“房室” （Compartment）的划分具有如下几个特征：,1、房室划分具有空间上的相对性：根据药物在体内分布的均匀性不一样，可将机体划分为单室、二室或三室。例如，假设一种药物进入到体内后，在整个机体组织中的分布基本上是均匀的，那么，这时机体被看作为一个室（房室）。,如果一种药物在机体内组织中分布不均匀，在血液，肌肉、肝、肾分布较多、较快，在脂肪或深部等组织分布较少、较慢，则此时机体可被看成是二个室（房室），一个是快分布室，一个是慢分布室。,2、房室划分具有时间上的相对性； 药物到达机体内初期，由于转运分布的速度不一样，可能呈现多个房室。但是，经过一定的时间后，药物在体内分布达到平衡，这时候药物在机体内的分布达到均匀状态，可采用单室模型处理。,3、房室划分具有客观性： 一个药物在体内的处置服从单室还是多室模型，不是人为主观臆造的，符合什么模型是根据具体的实验数据和计算机模拟来确定的。这就是房室划分的绝对性和客观性。,4、房室划分具有抽象性： 房室划分完全是根据药物在体内转运的速率过程划分的，而不是从生理解剖学意义上来划分的。理解这一点十分重要。,例如，药物分布到肝中的速度和进入到肾中的速度基本相等时，那么在药物动力学的房室这一意义上，肾和肝脏是没有什么区别的，都同属在一个房室内。如果药物分布到脂肪组织和分布到脑脊液中去的速率相同，那么这时，在药物动力学房室意义上，脂肪组织和脑脊液没区别，同属在一个房室内。,（二） 开室与开放模型 简单地讲，有“来”有“去”的“房室”称为开室（Open compartment）。即一个系统中既有信息输入也有信息输出。如，将机体作为一个“房室”处理，给动物机体用药（注射）即是对系统的信息输入，