狼疮肾炎的进展课件

狼疮肾炎的进展,王海燕 北京大学肾脏疾病研究所 北京大学第一医院肾内科,内 容：,狼疮肾炎病理分型的深化认识 狼疮肾炎治疗的进展 狼疮肾炎的若干特殊状况,肾脏病理分型 病理的活动性和慢性化积分 狼疮性肾炎的病理类型常可出现转型， 高达35,狼疮肾炎肾活检的目的,指导治疗 判断预后,Pollak,Pirani,Schwartz的分类 （J Lab Clin Med 1964; 63:535-550） WHO分型：1974 ，1982和1995二次修订 2003年ISN/RPS分型,狼疮肾炎肾脏病理分型的历史,ISN/RPS 2003 狼疮病理分型,Weening JJ, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241250,狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变 活动性病变 非活动性病变 严重的细胞增生 13 GBM增厚 毛细血管坏死 (13)2 肾小球硬化 13 中性粒细胞浸润 13 球囊粘连 13 核碎 13 纤维新月体 13 苏木素小体 13 GBM内皮下ED 白金耳形成 13 系膜区ED 微血栓形成 13 肾间质纤维化 13 细胞性新月体 （13）2 血管硬化 13 GBM内皮下带状ED 肾间质单个核细胞浸润 13 血管纤维素样坏死 （13）2,Weening JJ, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241250,1995和2003年LN的病理分型的比较 Normal Minimal mesangial LN Mesangiopathy,+,+ Mesangial proliferation LN Focal segmental GN Focal LN a)Necrotizing (A) b)Active & sclerosing (A/C) c)Sclerosing (C) Diffuse GN Diffuse LN a)with SEG lesions -S(A) -G(A) b)with necrotizing -S(A/C) -G(A/C) c)with active/necrotizing -S(C) -G(C) d)with sclerosing Diffuse membranous GN membranous LN a)Pure membranous GN + , + b)MN+ + Advanced sclerosing GN Advanced sclerosing LN,新分型的主要改变,取消正常类型 各型之间划分更为精确 明确定义活动性和慢性病变 IV型增加亚型 节段性 (LN IV-S) 和全球性 (LN IV-G) 病变 IV病例增加 取消V型的亚型 IV型: 硬化肾小球 90%,2003 ISN/RDS狼疮分型的不足之处,病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定 肾小球病变中的一些认识分歧 弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？ 纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？ 以肾小球病变为基点；对小管-间质及血管病变重视不够,Class IV 弥漫型狼疮肾炎 50肾小球受累；活动或非活动病变；节段或全球性分布: 系膜、内皮病变、MPGN、新月体、白金耳、内皮下D沉积。 -S(A) 活动性、弥漫、节段性增生性LN -G(A) 活动性、弥漫、全球性增生性LN -S(A/C) 活动性及慢性、弥漫性、节段性增生硬化性LN -G(A/C) 活动性及慢性、弥漫性、全球性增生硬化性LN -S(C) 慢性瘢痕性、弥漫性、节段硬化性LN -G(C) 慢性瘢痕性、弥漫性、全球硬化性LN,指出细胞性新月体和/或纤维素样坏死肾小球比例,ISN/RPS 2003 狼疮肾炎病理分型,型LN,-S(A),-G(A),-S(C),IV-S vs. IV-G 预后意义？,既往研究认为 LN IV-S (old LN-III)较 LN-G的长期预后差,Najafi CC, et al. Kidney Int 2001; 59: 21562163.,三大洲的三项回顾性研究均未发现二者长期预后存在差异,Mittal B, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:10509 Yokoyama H, et al. Kidney Int 2004;66:2382-8 Hill GS, et al. Kidney Int 2005;68:228897,型LN S与G 病理改变对比,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81., G 活动病变更重 S 与ANCA相关小血管炎关系？, 型LN S与G 临床资料对比,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81.,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81., 型LN S与G 肾脏存活率比较,两者预后不同 两者发病机理不同 不是一种类型,型LN S与G,关于LN的肾小管间质病变 活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿， 单个核细胞浸润。 量化：1：25， 2：2550， 3： 50，75 慢性病变：肾小管萎缩，肾间质纤维化。 量化：1：25， 2：2550， 3： 50，75,肾小管间质病变,Analysis of Tubulointerstitial Lesions in Patients with LN Classified by 2003 ISN and RPS Classification: A Large Cohort Study from Multi-Centers in China,Multicenter analysis, 313 patients: 5 hospitals Peking Univ 1st Hospital: 208 Affiliated Hospital of Ningxia Medical Univ: 37 Cangzhou Central Hospital:34 Baotou Medical College 1st Hospital: 20 Chifeng 2nd Hospital: 14 The 2003 ISN/RPS classification of LN might reflect the related TI lesions,Yu F, Wu LH,Liu G. Kidney Int 2010,肾间质炎症细胞浸润,间质-小管病变与LN的肾脏生存率,肾小管萎缩,肾间质纤维化,多因素回归分析： 间质细胞浸润， 肾小管萎缩， 间质纤维化， 是肾脏预后的独立高危因素,病理 例 肾小球病理 血尿分级（例数） 足细胞数 尿蛋白量 分型 数 活动指数 0 1 2 3 个/20hp g/24h 型 8 5.631.49 1 2 4 1 8.54.1 2.021.58 型 20 11.403.98b 1 7 12 14.910.0b 5.743.34 型 3 3.000c 2 1 0 4.753.60 注： 型与型比较，bP0.01；与型比较，cP0.01 免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）,尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义,中华内科杂志2007，46（2）：127-10,内 容：,狼疮肾炎病理分型的深化认识 狼疮肾炎治疗的进展 狼疮肾炎的若干特殊状况,SLE：发病机制？,遗传背景 感染 环境因素 性激素 药物 其它,免疫调节紊乱 凋亡细胞清除障碍 自身免疫,体液免疫,细胞免疫,多种自身抗体形成,脏器损伤,补体/缓激肽系统,肾小球免疫复合物的沉积,抗DNA抗体起主导作用 循环免疫复合物 原位免疫复合物,临床现象 部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性 抗DNA抗体阳性不一定有肾损害,是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？ 抗DNA抗体如何沉积到肾小球？,98%狼疮肾炎患者血清存在 抗人类系膜细胞抗体 靶抗原存在于 HMC细胞膜上 结合为抗原抗体反应：F(ab)2 不需要DNA介导：DNA酶处理 与抗DNA抗体的关系？,Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285 Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513,HMC靶抗原的分离纯化,分离细胞膜 色谱层析 FPLC HPLC？ 靶抗原多样性 临床意义？ 蛋白质鉴定？,Mono Q 阴离子层析曲线,患者A的血清,患者B的血清,unpublished data,识别多种靶抗原 靶抗原存在于细胞膜上 结合不需要DNA介导：DNA酶处理,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体,抗DNA抗体可识别HMC 靶抗原仍位于细胞膜 抗原抗体反应与DNA无关,抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？,Du H, et al. Clin Exp Immunol 2006;145:2127,C1q & CRP：acute phase proteins,Zhang J, et al. Plos Pathog 2009; 5(1): e1000282.,Apoptotic cells?,FH,IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关 SLE：6/30（20%） LN：84/150（56%）， p0.005 LN-IV：71.95% 正常对照：3/63（4.8%）p0.001 IgG型抗C1q抗体与病情活动相关 IgG2最为突出,Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728,抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关 LN：57/96(59.4%) SLE：20/49(40.8%) p=0.034 抗mCRP抗体与狼疮活动相关 SLEDAI ARF,Tan Y, et al Human Immunol 2008;69:840-4,狼疮肾炎的治疗,针对免疫调节紊乱 治疗活动期病变 分级治疗及分期治疗的原则 降压、降脂药物、 保护肾功能,一、无LN的临床表现，仅免 疫血清学检查异常 二、轻症表现、尿蛋白3g/d 无大量RBC,肾功正常 三、肾病综合征、尿RBC不 多、肾功能正常 四、肾炎综合征+肾病综合 征、 肾功有损害 五、全身活动性病变和/或肾炎 综合征、进行性少尿 Scr 六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗 体综合征 七、伴恶性高血压 八、临床及病理均呈慢性过程,病理型 病理III型、型 病理型、型 a or a/c 病理型细胞新月体血管炎 伴血栓性微血管病,密切追踪 P2040mg/d, CTX? P6080mg/d+CTX P冲击治疗 P+CTX P冲击治疗 P+CTX+抗凝药物或阿司匹灵 首先降压 不要用P、CTX,狼疮肾炎的分级治疗原则,需结合整体病变活动情况,SLEDAI评分系统,诱导缓解治疗,长期保护肾功能 减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症 争取完全缓解,治疗 目标,减少副作用,活动性狼疮肾炎的分期治疗原则,活动性狼疮性肾炎 的循证医学治疗研究,AJKD,2004,25个RCT研究内容,一、比较CTX + （AA+） 单用 12个 二、血浆置换+Cytotoxic agents单用Cytotoxic agents 7个 三、CYS A 2个 四、MMF 1个 五、misoprostol 1个 六、iv Ig 1个 七、iv MP 1个,AJKD,2004,诱导治疗经典方案,激素联合环磷酰胺 Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX静脉冲击 初始剂量.75g (如GFR下降1/3, 剂量为0.5g) 10-14天检查WBC记数, 保持/l 逐渐增加CTX剂量至 1.0g, 每3-4周1次,共6次, -每3个月1次, 共1年 ？CTX静脉用药或口服的疗效之对比 ？CTX 合理剂量,强的松龙强化治疗,0.51.0g/d X3天 一般疗程，必要时二三疗程 一定要有适应症 不要在严重感染、钠、水潴留时冒然应用 可与抗菌素、血透配合应用 抓紧时机,诱导治疗经典方案,激素联合环磷酰胺 Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX静脉冲击 初始剂量.75g (如GFR下降1/3, 剂量为0.5g) 10-14天检查WBC记数, 保持/l 逐渐增加CTX剂量至 1.0g, 每3-4周1次,共6次, -每3个月1次, 共1年 ？CTX静脉用药或口服的疗效之对比 ？CTX 合理剂量,维持肾生存率-保护肾功能,Austin HA III, et al. N Engl J Med 1986; 314: 614-9,有危险性的病例数,