糖尿病药物治疗概述课件

糖尿病药物治疗概述,南京市第一医院药学部,糖尿病依然是社会巨大负担,目前糖尿病及其并发症所致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位 心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%,3.71亿：2012年全世界糖尿病患病人数：3.71亿,7秒：平均每7秒钟就有一个人因糖尿病失去生命,460万：每年约有460万人死于糖尿病,4650亿$：每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元,糖尿病的认识不断加深 从“消渴症”到“八重奏 ”,黄帝内经（公元前500年公元前400年）最早记载， 汉代金匮要略（公元前206年公元前220年）:“其人消渴，小便反多，一日饮水一斗，小便一斗。” 公元前400年，古印度医学文件记载“蜜糖味的尿” 罗马时代（公元130201）的医学书籍中第一次使用“糖尿病”这个词,Mellitus （拉丁语）“甘甜如蜜”,Diabetes （希腊语）“排尿如虹吸管”,高血糖,肠促进胰素分泌减少,神经传导异常,肝糖产生增加,胰岛素分泌减少,葡萄糖摄取减少,脂解作用增加,肾脏葡萄糖 重吸收增加,糖尿病的认识不断加深 从“消渴症”到“八重奏 ”,Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture,胰高糖素 生成增加,糖尿病分型与临床治疗,1型糖尿病 2型糖尿病 特殊类型糖尿病 其他 人之初性本“饿” 自然规律 治疗手段-药物,Buse J. EASD OP, The ADA/EASD “Consensus” Algorithm 2009,10,01.,6,常用的降糖药,DPP： 二肽基肽酶 TZDs： 噻唑烷二酮类,6,糖尿病治疗药物及其作用部位,Hyperglycemia, 胰岛素分泌, 胰高血糖素分泌,3,Source: DeFronzo RA. Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. ADA 2008; San Francisco, CA. Diabetes. 2009;58(4):773-95,二甲双胍,胰岛素促泌剂(SU/非SU),SGTL2,DPP-4I GLP-1RA,TZD,DPP-4I GLP-1RA,目前常用的降糖药物,针对胰岛素分泌不足：胰岛素及促胰岛素分泌剂 胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 短效/速效胰岛素 中长效胰岛素 磺脲类/非磺脲类 针对胰岛素抵抗：胰岛素增敏剂及双胍 TZD Met 针对肠促胰素缺陷：肠促胰素类药物 DPP-4I GLP-1RA,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,时间（小时）,相对胰岛素作用,短效胰岛素，6-10 h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h,门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效）， 4-6 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,各种胰岛素及其作用时间,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素 可溶性胰岛素: Actrapid（Novolin R,Humulin R) 中效胰岛素 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glargin,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 预混人胰岛素 胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 预混胰岛素类似物 长效胰岛素类似物,细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中,ATP ADP,丙酮酸,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子 (Glut 2),G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,胰岛素促泌剂,降糖机制： 胰岛素敏感性增加； 肝糖输出降低,副作用： 乳酸酸中毒； 消化道副反应,双胍类,寡糖,拜唐苹,小肠细胞,降糖机制： 竞争性抑制-糖苷酶 减慢葡萄糖吸收入血 使餐后血糖峰值降低,副作用： 主要为胃肠道作用 排气,-糖苷酶抑制剂,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷 二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性 =葡萄糖转化、脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 脂连素和TNF-分泌(?),?,降糖机制： 激活PPAR- 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝内糖原异生 促进外周组织的葡萄糖摄取,副作用： 头痛、乏力、腹泻 部分患者体重增加，加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,噻唑烷二酮类,GLP-1 相关药物的两种治疗机制,Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572,GLP-1 释放,食物摄入,活性的 GLP-1(7-36),DPP-4 抑制剂,DPP-4,GLP-1 受体激动剂,无活性的 GLP-1 (9-36),目前基于肠促胰素治疗的药物分类,Lixisenatide, Albiglutide: 未上市产品,中国上市的肠促胰素类药物的批准适应症,利拉鲁肽，艾塞那肽、西格列汀、维格列汀、沙格列汀说明书。,主要内容,利拉鲁肽,Albiglutide,GLP-1受体激动剂的分子结构不同,天然人GLP-1,分子结构的不同导致免疫原性的差异,Liraglutide SPC; Exenatide SPC; DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100,抗体增加的患者 (%),利拉鲁肽,艾塞那肽 BID,艾塞那肽 OW,44%,57%,9%,GLP-1受体激动剂的药效学和药代动力学特征,利拉鲁肽，艾塞那肽产品说明书; Kim D, et al. Diabetes Care 2007, 30: 1487; Drucker et al. The Lancet 2008, Fineman Clin Pharmacokinet 2011,Qd, 一天一次; Bid, 一天两次; OW, 一周一次 * 给药后约10h艾塞那肽浓度仍可测,主要内容,Roberta Baetta, Alberto Corsini. Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Similarities and Differences. Drugs, 2011, 71(11): 1441-1467,DPP-4抑制剂的化学结构不同,* Enzyme activity measured in Caco-2 cell extracts in one study in which the inhibitors were directly compared under identical experimental conditions a 其它DPP-4家族成员包括DPP-8, DPP-9, DPP-2, FAP,IC50 = concentration at which there is 50% inhibition of measured activity in vitro,Roberta Baetta, Alberto Corsini. Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Similarities and Differences. Drugs, 2011, 71(11): 1441-1467,不同DPP-4抑制剂的药效学特征,西格列汀、维格列汀、沙格列汀，利格列汀说明书,Roberta Baetta, Alberto Corsini. Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Similarities and Differences. Drugs, 2011, 71(11): 1441-1467,不同DPP-4抑制剂的药代动力学特征,主要内容,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂头对头研究 1860 DURATION-2 GLP-1受体激动剂之间头对头研究 LEAD-6 DURATION-6,利拉鲁肽与西格列汀1860及延长期研究设计,利拉鲁肽 1.8 mg (n=221),西格列汀 100 mg (n=219),主要研究: 26周,利拉鲁肽 1.2 mg (n=225),二甲双胍 1500 mg/天,BMI, 体重指数; HbA1c, 糖化血红蛋白; OD, 每日一次; T2D, 2型糖尿病,Pratley et al. Lancet 2010;375:144756; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011; 65:397407,成人 1880岁伴有T2D HbA1c: 7.510.0% BMI: 45 kg/m2 二甲双胍用药 1500mg 3个月以上 在欧洲11个国家以及加拿大和美国进行的随机、开放 标签、活性对照研究 总人数=665,治疗52周后，患者HbA1c降幅,HbA1c (%),0.0,1.51,1.29,0.88,两者均 p0.0001,0,时间 (周),均值 (1.96 SE); 数据来自完全分析集 (FAS); 末次观察推进法(LOCF),Pratley et al. Lancet 2010;375:144756; Pratley et al. Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16; Pratley et al. IJCP 2011; 65: 397-407,患者在52周转换为利拉鲁肽,利拉鲁肽 1.2 m 利拉鲁肽 1.8 mg,0.0,9.0,8.0,7.5,7.0,6.5,6.0,HbA1c (%),8.5,时间 (周),西格列汀转为利拉鲁肽后，患者HbA1c的变化,均值 (1.96 SE); 采用配对t检验评价延长期研究2治疗52周至78周的HbA1c变化完全分析集, 末次观察转结法 (LOCF),Pratley et al. Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113,HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例,Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407,患者达标比例 (%),患者达标比例 (%),西格列汀转为利拉鲁肽后，患者HbA1c达标率,Estimates are from a logistic regression model with treatment as fixed effect and baseline HbA1c as covariate. Comparisons between Weeks 52 and 78 were performed using McNemars test for matched pairs. FAS, LOCF. *p=0.01, *p0.005, *p=0.0005,Pratley et al. Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113,治疗52周后，患者体重自基线水平的变化,3.68,2.78,1.16,两者均 p0.0001,0,Pratley et al. Lancet 2010;375:144756; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407,均值 (1.96 SE); 数据来自FAS LOCF.,体重的变化（kg）,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,时间 (周),3.68,2.78,1.16,Both p0.0001,0,Pratley et al. Lancet 2010;375:144756; Pratley et al. Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16; Pratley et al. IJCP 2011; 65: 397-407 ; Pratley et al. ADA 2011 (poster 1119),利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,体重的变化（kg）,estimates are from a paired t-test of change in body weight from weeks 52 to 78 from the ext. 2 FAS, LOCF,西格列汀转为利拉鲁肽后，体重的变化,时间(周),患者轻度低血糖发生率低,n,患者数量; %, 患者比例. 数据来自0-52周安全分析集,Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407,胃肠道不良反应恶心事件发生率,利拉鲁肽的恶心发生率起始时较高，但为一过性 在2752周用药期间，恶心发生率相似 利拉鲁肽1.2mg、1.8mg和西格列汀100mg的恶心发生率分别为1.9、1.1和1.8%,Pratley et al. Lancet 2010;375:144756; Pratley et al. Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16; Pratley et al. IJCP 2011; 65: 397-407,数据来自安全分析集,艾塞那肽OW与西格列汀DURATION-2研究设计,T2D患者，二甲双胍使用稳定 随机、双盲、双模拟研究 基线均值： HbA1c 8.51.1% FPG 9.12.6 mmol/L 体重 88.020.1 kg,艾塞那肽 OW 2 mg (n=160),Bergenstal et al. Lancet 2010;376:4319,OW, 一周一次,*p0.05 艾塞那肽 vs. 吡格列酮; p0.0001 艾塞那肽 vs. 吡格列酮; p0.05 艾塞那肽 vs. 西格列汀; p0.0001 艾塞那肽 vs. 西格列汀; p0.001 艾塞那肽 vs. 吡格列酮,Bergenstal et al. Lancet 2010;376:4319,患者HbA1c降幅,1. Nathan et al. Diabetes Care 2009;32:193203; 2. Rodbard et al. Endocr Pract 2009;15:54059 Bergenstal et al. Lancet 2010;376:4319,AACE, 美国临床内分泌医师协会; ACE, 美国内分泌学学会; ADA, 美国糖尿病协会; EASD,欧洲糖尿病研究协会,艾塞那肽OW,西格列汀,吡格列酮,患者达标率 (%),HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例,*p0.05 艾塞那肽 vs. 吡格列酮; p0.0001 艾塞那肽 vs. 吡格列酮; p0.05 艾塞那肽 vs. 西格列汀; p0.0001 艾塞那肽 vs. 西格列汀; p0.001 艾塞那肽 vs. 吡格列酮,Bergenstal et al. Lancet 2010;376:4319,患者体重自基线水平的变化,时间 (周),4,3,2,1,Change in body weight (kg),4,1,0,3,2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26, , , ,*, , , , ,体重的变化,1. Bergenstal et al. Lancet 2010;376;4319; 2. Bydureon. EMA: Summary of Product Characteristics. 2011; Available from: .uk/emc/medicine/24665/SPC/ (accessed 2 November 2011),安全性和耐受性良好,艾塞那肽OW轻度低血糖发生率低，与西格列汀相当 (13%) 恶心主要为轻微症状1,2,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点,a Nausea and vomiting generally transient and mild to moderate in intensity with GLP-1 RAs. b Significantly greater effect with liraglutide or exenatide QW vs sitagliptin, but similar for exenatide BID and sitagliptin.,1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-2952. 2. Pratley R, et al. Lancet. 2010;375:1447-1465. 3. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258.,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂头对头研究 1860 DURATION-2 GLP-1受体激动剂之间头对头研究 LEAD-6 DURATION-6,利拉鲁肽与艾塞那肽LEAD-6及延长期研究设计,1. Buse et al. Lancet 2009;374:3947; 2. Buse et al. Diabetes Care 2010;33:13003,患者HbA1c降幅,均值 (2标准误)，其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03,所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,HbA1c 7.0%,HbA1c 6.5%,26 周,26 周,26 周,26 周,Subjects (%),40 周,40 周,40 周,40 周,患者达标率 (%),Buse et al Diabetes Care 2010;33:130003 (LEAD-6 ext.),HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例,Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-1303 (LEAD-6 ext; change in body weight from baseline to week 40),体重变化（kg）,时间 (周),均值 (2标准误); 所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,艾塞那肽转换为利拉鲁肽 (26周),艾塞那肽,艾塞那肽 利拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,利拉鲁肽,患者体重自基线水平的变化,胃肠道不良反应恶心事件发生率,Buse et al. Lancet 2009;374:39-47,受试者发生恶心的比例 (%),利拉鲁肽较艾塞那肽恶心持续时间更短,图中数据是指暴露治疗的患者数量(%) (安全性人群); 第26周全人群变化值的估计治疗间差异,利拉鲁肽与艾塞那肽OW DURATION-6研究设计,随机、开放标签、为期26周、国际多中心、非劣效性、头对头临床试验 主要终点: HbA1c 从基线水平的变化,Buse et al. Diabetolo