药用合成高分子材料

药用高分子材料学,厚德 明志 笃学 力行,面 向 21 世 纪 课 程 教 材,厚德 明志 笃学 力行,目 的 要 求 掌握 合成高分子材料的性质和应用 熟悉 合成高分子材料的来源与制法 了解 合成高分子材料的结构,第五章 药用合成高分子材料,第五章 药用合成高分子材料,厚德 明志 笃学 力行,与天然高分子相比，药用合成高分子材料大多有明确的化学结构和分子量，来源稳定，性质优良，可供选择的品种及规格较多。另外，可以通过分子设计和新的聚合方法获得具有特定结构的高分子材料，满足不同类型药物制剂尤其是新型给药系统的需要。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,一、聚丙烯酸（PAA）和聚丙烯酸钠,第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物,（一）化学结构和制备 1、来源：是由丙烯酸单体加成聚合物生成的高分子，用氢氧化钠中和后得到聚丙烯酸钠。 2、化学结构：,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,一、聚丙烯酸（PAA）和聚丙烯酸钠,第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,3、制备：,丙烯酸单体易溶于水，在光、热或过氧化物等条件下迅速聚合并放出大量的热。,反应类型：聚合反应 反应温度：50100 反应载体：在水溶液中进行引 发 剂：过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢,温度控制在50并控制单体加入速度，可以合成分子量高达百万的聚丙烯酸。,反应中加入异丙醇、次磷酸钠或基琥珀酸钠等链转移剂能调节聚合物的链长。,升高反应温度以及提高单体和引发剂的浓度均使聚合物分子量减少。,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,化学反应性,粘度和流变性,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,化学反应性,粘度和流变性,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 1.聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要在软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中用作基质、增稠剂、分散剂、增粘剂。 2.聚丙烯酸和聚丙烯酸钠对人体无毒，即使摄入也不消化吸收，聚丙烯酸钠小鼠的LD5010gkg，皮肤贴敷试验亦可未见刺激性。实际生产中应控制残余单体量在1%以下，低聚物量在5%以下，且无游离碱存在。 3.聚丙烯酸及其钠盐是目前应用较广泛的聚羧酸型水处理药剂之一，可以单独使用，也可以与有机膦酸盐和有机磷酸脂，聚磷酸盐复配使用，有较好的协同效应，可在碱性和高浓缩倍数下运行而不结垢。聚丙烯酸排放时不会污染环境。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,二、交联聚丙烯酸钠,（一）化学结构和制备 1、来源：以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化还原引发体系和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物2、化学结构：,第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,二、交联聚丙烯酸钠,第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（二）反应原理 引发剂:过硫酸盐 交联剂:二乙烯基类化合物。 丙烯酸或丙烯酸酯与氢氧化钠反应得丙烯酸钠单体，除去副生的醇类，经浓缩、调节pH值，以过硫酸铵为催化剂聚合而得。 聚合产物是呈胶冻状或透明的弹性体。用甲醇萃取出未反应单体和低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黄色的颗粒状粉末。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,吸水影响因素,吸水机理,（三）性质,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,吸水性,交联聚丙烯酸钠的吸水机理与其聚电解质性质有关，而非一般的毛细管现象。在交联的网络结构内，羧酸基团仍可吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很高的渗透压，结构内外的渗透压差和聚电解质对水的亲和力，促使大量水迅速进入树脂内。,吸水影响因素,吸水机理,（三）性质,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,吸水影响因素,吸水机理,（三）性质,厚德 明志 笃学 力行,（四）应用 本品主要用作外用软膏或乳膏的水性基质，亦是巴布剂的主要基质材料. 巴布膏剂系指药材提取物、药材和化学药物与适宜的亲水基质混合后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。 交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。 在软膏中用量为14(水溶液或乳液量)，在巴布剂中常用量为6左右。 交联聚丙烯酸钠大量用作医用尿布、吸血巾、妇女卫生巾等一次性复合卫生材料的主要填充剂或添加剂。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,三、卡波沫,（一）化学结构和制备 1、来源：卡波沫900系列为聚丙烯酸钠与蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇（pengtaerythritol）的烯丙基醚，系在苯液、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己烷混合液中交联而成 2、化学结构：,第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,三、卡波沫,第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,卡波沫是一种白色、疏松、酸性、引湿性强、微有特异臭的粉末，通常含水量高可达2%，平均粒径为27m。,(二）性质,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,卡波沫分子中存在大量的羧酸基团，具有一定的亲水性，可分散于水，1%水分散液的pH为2.53.0，卡波沫在水中迅速溶胀，但不溶解，表现出很低的粘性。 卡波沫分子溶胀、溶解及粘度变化的原因在于分子中存在的大量羧基基团 。粉末状的卡波沫分子链卷曲很紧，而一旦分散于水，其分子即和水合分子链产生一定程度的伸展而溶胀，溶液粘度很低；当用碱中和时，分子中的羧基解离，长链进一步伸展，分子体积增大1 000倍之多，形成弥漫状结构，出现粘度很快增加的现象。,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,卡波沫常用中和剂有氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠及硼砂等无机碱类及三乙醇胺等有机碱类，中和成盐并沿着聚合物主链产生负电荷，同性电荷之间的排斥作用使分子链伸展，此反应迅速，增稠作用即时完成。一般情况下，中和后即呈水凝胶 利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与凝胶化作用，其机理是引入一羟基给予体，如具有5个或5个以上乙氧基非离子表面活性剂与其形成氢键，使卡波沫卷曲的分子张开而增稠。加热(小于70)可加速体系氢键形成速度。最终系统的pH呈酸性是该法与中和法之间的最大区别，这点对于对碱敏感药物特别有利。,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,几种型号卡波沫中和时粘度随pH变化曲线，表明在中和开始时粘度逐渐增加，在pH611之间达到最大粘度或稠度且十分稳定，更高pH时粘度反而下降，这是由于过多的中和剂起了抑制解离的作用。 由于卡波沫凝胶具有显著塑性流变性质，在高切变速率条件下，凝胶中和时表现的粘性也比在低切变速率条件下低得多。,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,一方面由于其分子中存在亲水与硫水部分，因而具有乳化作用;另一方面它可在较大范围内调节两相粘度，大部分型号均可采用，这是卡波沫运用于乳剂系统的最大优点。 卡波沫部分用水溶性无机碱中和、部分用油溶性(长链)有机胺中和是发挥其稳定作用的关键。上述分步中和的结果形成了两种具有不同溶解性能的盐类，即可溶于水相的钠盐和可溶于油相的胺盐，它们在乳剂系统的水相和油相之间发挥桥梁作用，从而形成了化学及物理稳定性极佳的乳剂。,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,固态卡波沫较稳定，104加热2h不影响其性能，但260加热30min完全分解。 卡波沫宜中和后使用，中和后的聚合物凝胶在正常情况下不水解或氧化，反复冻熔也不致破坏。 与聚丙烯酸相似，过量盐类电解质可影响分子间的静电斥力，使卡波沫凝胶崩散，溶液或凝胶的粘性随之下降；碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合上生成不溶性盐。,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 粘合剂量、与包衣材料 用作颗粒剂和片剂的粘合剂，常用量为0.210.0；用作包衣材料具有衣层坚固、细腻和滑润感好的特点。 局部外用制剂基质 用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶剂的基质（常用量0.5%3%）,具有优良的流变学性质与增湿润滑能力,搽于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感,在皮肤上铺展良性良好.,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 乳化剂增稠剂和助悬剂 卡波沫具有交联的网状结构,特别适合用作助悬剂(常用量0.5%1%)，0.4%的Carbomer940的助悬效果与2.3%CMC或6.0%黄原胶相当；Carbomer1342是一种新型的高分子乳化剂，其他型号也具有一定的辅助乳化剂作用（常用量0.10.5）。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,缓释控释材料,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,卡波沫的缓释、控释作用在于其溶胀与形成凝胶的性质。,在用量较小的场合，卡波沫还具有一般阻滞剂的功能。,本品可与碱性药物生成盐并形成可溶性凝胶发挥缓释、控释作用，特别适合与制备缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，同时还可发挥掩味作用。,近年来常利用卡波沫制备粘膜粘附片剂以达到缓释效果，聚合物大分子链可以与粘膜糖蛋白大分子相互缠绕而维持常长时间粘附作用，与一些水溶性纤维素衍生物配伍使用有更好的效果。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,三、丙烯酸树脂,（一）化学结构和制备 1、来源： 甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等在药剂领域中常用的薄膜包衣材料统称为丙烯酸树脂（acrylic acid resim）。 这类材料实际上是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物。,第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,三、丙烯酸树脂,2、化学结构：,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,三、丙烯酸树脂,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,3、制备：,甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯等单体在光、热、辐射线或引发剂条件下均容易共聚，反应中有大量热放出。在药用树脂的生产中，一般用过硫酸盐引发。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,3、制备：,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,3、制备：,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,3、制备：,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,虽然三类树脂均具有良好成膜性，但Tg较高的树脂表现出显著刚性，所形成的膜脆性较大。共聚物之间的这一差异归结于他们的结构特性。 1、完全由甲基丙烯酸及其甲酯单体共聚而成的树脂，由于结构中-位置的甲基使大分子链段运动受阻，各个链段之间保持稳定的平衡状态，呈现较强刚性。 2、共聚物结构中存在丙烯酸酯，丙烯酸酯的作用如同内增塑剂，链段的运动相对容易，呈现螺旋状结构，破坏了前述的链段的稳定平衡，大分子的柔性增强，更容易成膜。丙烯酸酯的碳链越长和不含支链时，树脂的柔性越大。 3、含有丙烯酸丁酯的树脂较含丙烯酸乙酯或甲酯的树脂具有更好的成膜性。,(二）性质,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,最低成膜温度（minimum film-forming temperature,MFT）指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下形成连续性均匀而无裂纹薄膜的最低温度限，测定法详见ISO 2115:1996（E）。 1、在MFT以下，聚合物粒子不能发生熔合变形成膜。在含有丙烯酸酯的树脂中，丙烯酸酯比例越高，MFT越低。 2、MFT太高的树脂不适合薄膜包衣，一般而言，使包衣树脂的MFT降低至1525对薄膜衣形成较为有利。 3、将MFT较低的树脂乳液与MFT较高的树脂乳液合用亦有利于后者成膜。,(二）性质,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,1、丙烯酸树脂能够在药上形成薄膜衣主要依赖于分子中酯基与药片表面分子带电负性原子形成氢键、分子链对药片隙缝的渗透以及包衣液中其他成分的吸附。 2、大分子中酯基碳链越长，分子聚合度越大，薄膜衣对药片的粘附性就越强，薄膜具有更大的拉伸强度和断裂伸长。 3、不同性质的树脂混合应用以及加入适宜增塑剂均能改善薄膜的机械胜能。,(二）性质,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,1、丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有机溶剂，但在水中的溶解性质则取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液pH。 2、肠溶型树脂作为阴离子聚合物，结构中的羧酸基团在酸性环境不发生解离，大分子保持卷曲状态。当溶液pH升高时，羧酸基团解离，卷曲分子伸展而发生溶剂化。溶液pH越高，溶解速度越快。分子中羧基比例越大，则需在pH更高的溶液中溶解。 3、胃崩型树脂和渗透性树脂中的酯基和季胺基在酸性和碱性环境中均不解离,故不发生溶解。 4、胃溶型树脂在胃酸环境溶解取决于其叔胺碱性基团。,(二）性质,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,1、虽然含季胺基团的渗透型树脂在水中不溶,但季胺盐基具有很强的亲水性,使其具有一定的水渗透溶胀性质。季胺基团比例越高，渗透性越大，故渗透型树脂分为高渗型和低渗型两类。二者混合使用，可以调节渗透性。 2、胃崩型树脂结构中的酯链侧基，具有一定疏水性，渗透性很小，单独应用在胃肠液中既不溶也不崩，必须添加适量亲水性物质，如糖粉、淀粉等，使树脂成膜时形成孔隙，利于水分渗入。 3、在纯水和稀酸溶液中，肠溶型树脂不溶解且对水分子的渗透有一定的抵抗作用，适合用作隔离层以阻滞水分或潮湿空气的渗透。 4、胃溶型树脂对非酸性溶液和潮湿空气亦有类似阻隔性能。,(二）性质,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 1丙烯酸树脂的安全性 丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料，动物口服半数致死量LD50为628 gkg（大鼠、家兔和狗），动物慢性毒性试验亦未发现组织及器官的毒性反应。 2丙烯酸树脂做薄膜包衣材料丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。胃溶型树脂薄膜包衣有利于药品防潮、避光、掩色和掩味；肠溶型树脂重要用于那些易受胃酸破坏或胃刺激性较大药物的包衣，也可以作为防水隔离层使用；单纯渗透型树脂或与其他类型树脂复合运用可控制药物释放速度。胃崩型树脂亦有类似应用，但在加入水溶性添加剂后亦可起胃溶型树脂作用。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 3丙烯酸树脂做骨架材料 用作缓释、控释制剂的骨架材料，用量可达5%20%，用于直接压片，用量可高达10%50%。 4近年来，丙烯酸树脂亦用于制备微囊、用作透皮吸收系统骨架、压敏胶及直肠用凝胶剂等。,第五章 药用合成高分子材料,第一节丙烯酸类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,一、聚乙烯醇,（一）化学结构和制备 1、来源：并不是由乙烯醇单体聚合形成的，因为乙烯醇极不稳定，不存在乙烯醇单体，由聚醋酸乙烯醇解而成，碱催化醇解反应式如下：,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物, CH2-CH n+nC2H5OH CH2-CH n+nCH3COOC2H5 OCOCH3 OH,KOH,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,一、聚乙烯醇,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,1、聚乙烯醇具有极强的亲水性，溶于热水或冷水中，分子量越大，结晶性越强，水溶性越差，但水溶液的粘度相应增加。 醇解度是影响溶解性的主要因素。醇解度8789的产品水溶性最好，在冷水和热水中均很快溶解。醇解度越高，溶解温度越高。随着醇解度进一步下降，分子中乙酰基含量增大，水溶性下降，醇解度50以下的产品则不再溶于水。 2、聚乙烯醇在酯、醚、酮、烃及高级醇中微溶或不溶，但醇解度低的产品在有机溶剂中的溶解度增加。在一些低级醇和多元醇中加热能够溶解。 聚乙烯醇溶于水和乙醇混合溶剂，允许加入的醇量与醇解度有关。,(二）性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,醇解度下降，需加入较多的乙醇以帮助溶解。醇解度88以上的聚乙烯醇，溶剂最大含醇量约在4060(W/W)，含醇量继续增加则转而不溶。,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,1、聚乙烯醇水溶液与大多数聚合物溶液一样为非牛顿流体，粘度随聚乙烯醇浓度增加而急剧上升，温度升高则粘度下降。 2、在水溶液浓度很低(0.5)以及低剪切速率下(400s-1)测得聚乙烯醇的特性粘数与其分子量( )的关系为：,(二）性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,3、聚乙烯醇水溶液具有一定的表面活性作用。醇解度低，残存的酯基多，表面张力则越低，乳化能力却相对较强聚乙烯醇具有良好的成膜性能。 4、聚乙烯醇水溶液可与许多水溶性聚合物混合。 5、与大多数无机盐有配伍禁忌，低浓度氢氧化钠、碳酸钙、硫酸钠和硫酸钾、氢氧化铜等也可使聚乙烯醇从溶液中析出，但可与大多数无机酸混合。 6、各种盐使聚乙烯醇析出能力依次为： 阴离子 SO42-CO32-PO43-Cl-，NO3- 阳离子 K+Na+NH4+Li+,(二）性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,1、硼砂或硼酸水溶液与聚乙烯醇水溶液混合时发生不可逆的凝胶化现象。醇解度越大，凝胶化需要的硼砂或硼酸用量越大。这种凝胶是聚乙烯醇与硼砂形成的水不溶性络合物。 2、一些多价金属盐(如重铬酸盐、高锰酸钾以及二醛、二酚、二甲基脲等)均可使聚乙烯醇水溶液转变成不溶性凝胶。,(二）性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,20时，4%的水溶液其粘度分别为：4065mPas（高粘度级）,2133 mPas（中粘度级）47mPas（低粘度级）。,(二）性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,1、聚乙烯醇是结晶性聚合物，玻璃化转变温度约85，在100开始缓缓脱水，180190熔融。 2、干燥及高温脱水时发生分子内和分子间醚化反应，同时伴有结晶度增加、水溶性下降以及色泽变化。 3、聚乙烯醇在化学结构上可以看成是在交替相隔碳原于上带有羟基的多元醇，因此可以发生羟基的化学反应，如醚化、酯化和缩醛化等。 4、与环氧乙烷、丙烯腈、各种无机酸和有机酸等均可反应制得水溶性大分子醚或酯，但与各种饱和醛或不饱和醛反应，大多形成不溶性交联聚合物。,(二）性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 1聚乙烯醇的安全性 聚乙烯醇对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。 口服聚乙烯醇在胃肠道吸收甚少，长期口服未见肝、肾损害，大鼠口服LD5020gkg。 大鼠皮下注射5%聚乙烯醇水溶液后引起器官和组织的浸润及贫血，其中一些规格的聚乙烯醇还引起高血压和其他病变。,第五章 药用合成高分子材料,第一节 丙烯酸和聚丙烯酸钠,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 2聚乙烯醇是一种良好的成膜和凝胶材料 2、1用作涂膜剂的成膜材料 2、2用作膜剂的成膜材料 2、3在巴布膏剂中的应用 2、4在凝胶型制剂中作基质 2、5在其他剂型中的应用,第五章 药用合成高分子材料,第一节 丙烯酸和聚丙烯酸钠,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 3聚乙烯醇是较理想的助悬剂及增稠、增粘剂，最大用量10%。 4近年来，聚乙烯醇已有用于经口给药系统的报道,第五章 药用合成高分子材料,第一节 丙烯酸和聚丙烯酸钠,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 1在渗透泵型控释制剂中的应用 利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物，是迄今为止，控释制剂中最为理想的一种。美国在1970年已有商品名为OROS的渗透泵片剂上市。除药物外，组成渗透泵片的材料还需要半透膜包衣材料等。选择适宜规格的PVA，使其本身无活性、在胃肠液中不溶解、易成膜、对水有渗透性但不能透过离子或药物，即能作为渗透泵片的优良的半透膜包衣材料。对合成药的渗透泵型控释制剂，国内外已有较多研究，但对中药的渗透泵型控释制剂，还未见文献报道。进行中药的渗透泵型控释制剂的研究，有望获得中药剂型的重大突破。,第五章 药用合成高分子材料,第一节 丙烯酸和聚丙烯酸钠,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 2制备载药微球 用乳化聚合法制备的5-氟尿嘧啶(5-Fu)PVA微球，具有较长的释药时间，用于临床，获得了满意的疗效。此外，用不同浓度的戊二醛在酸催化条件下可制备不同交联密度 PVA载药微球，该微球的释药速率可用改变交联密度的方法来控制。中药的PVA微球，还少见文献报道。合成药物PVA微球的制备研究，为制备中药PVA微球提供了可借鉴的经验。相信不久的将来，PVA微球在中药领域中一定会得到广泛的应用。 3制备PVA溶胀控释系统 PVA是水溶性和吸水易溶胀的聚合物，在37下，水解度为96(m01)和975(m01)PVA，其体积膨胀率可,第五章 药用合成高分子材料,第一节 丙烯酸和聚丙烯酸钠,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 达到 500，且它的膨胀能受溶胀控制剂的抑制(这种溶胀剂是一种盐)。 利用PVA这种独特的性质，可制成溶胀控释给药系统。这种控释系统的释药速率由药片中PVA的含量、溶胀控制剂的含量、药片的包覆膜的组分和包封情况决定。在药物释放的开始阶段，药物的释放速率由膜的渗透性决定，当膜因PVA溶胀而胀破后，药物的释放速率由PVA基质控制。PVA溶胀控释系统有可能成为每天只给药一次的长效型制剂。PVA溶胀控释给药系统为制备中药的现代化剂型提供了新的思路，在中药制剂领域有着广阔的应用前景。,第五章 药用合成高分子材料,第一节 丙烯酸和聚丙烯酸钠,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,二、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮),（一）化学结构和制备 1、来源：聚维酮(PVP)是由N-乙烯-2-吡咯烷酮(VP)单体催化聚合生成的水溶性聚合物。 2、化学结构,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,二、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮),第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,3、制备：,溶液聚合,丙溶液聚合可在水或甲醇、乙醇等亲水极性溶剂中进行，反应温度控制在3565，反应溶液最终固含量为2025，喷雾干燥即得圆球形成品。该法生产的聚维酮分子量1.0l04。,悬浮聚合,1、聚合用引发剂不同，反应机理也不同在BF3、氨基化钾和过氧化物引发下，分别发生阳离子聚合、阴离子聚合和自由基聚合。 2、高纯度VP单体，在空气中可自行发生自由基聚合反应。目前采用较多的是以过氧化物为引发剂的自由基聚合。 3、在酸性条件下，VP单体很容易水解成乙醛和吡咯烷酮，故贮放时常加入碱、氨或低分子有机胺使之稳定。,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,3、制备：,溶液聚合,中国药典(2000年版)二部已收载标号为K30的产品。标号中的K值与聚合物的平均分子量有关，K后面的数字越大表明分子量越大。标号C级者，表明产品不含热原。,悬浮聚合,悬浮聚合可以生成分子量高达1.0l06的产品，控制反应条件，也可以得1.0l052.0l05的产品。 悬浮集合一般在烃类溶剂中进行，维持聚合温度，6585和N2气流条件，在反应完成后，加水并升温燕去有机溶剂，喷雾干燥余留水溶液即得成品。,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,聚维酮为白色至乳白色粉末，无嗅或几乎无嗅，可压性良好，因具一定吸湿性而流动性一般，5水溶液的pH为37。,(二）性质,物理性状,溶液粘性,溶解性,化学反应性,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,聚维酮易溶于水，在许多有机溶剂中极易溶解，如甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、有机酸及其酯、酮、氯仿等，但不溶于醚、烷烃、矿物油、四氯化碳和乙酸乙酯。,(二）性质,物理性状,溶液粘性,溶解性,化学反应性,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,1、聚维酮分子量影响其溶液粘度，根据溶液粘度与聚合物分子量及浓度之间的关系而定义的K值将其按分子量大小分级。 2、K值增加，溶液的粘度、胶粘性增加而溶解速率下降，聚合物的特性粘数与聚合度及分子量的关系如图57所示。 3、溶剂对聚维酮的粘度有很大影响。 4、聚维酮溶液的粘度在pH 410范围内几乎不发生变化，温度的影响也较小。,(二）性质,物理性状,溶液粘性,溶解性,化学反应性,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,1、聚维酮化学性质稳定，基本上呈惰性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。 2、他也能与多种物质形成不溶性复合物或分子加成物。这种分子间的相互作用有高度的结构选择性且与二者的配比有关。 3、聚维酮也可与一些药物形成可溶性复合物。聚维酮用量越大，复合物在水中的溶解度亦随之增加。 4、在水溶液和固态条件下，聚维酮均较稳定，水溶液可耐110130蒸汽热压灭菌，但在150以上，聚维酮固体可因失水而变黑，同时软化。,(二）性质,物理性状,溶液粘性,溶解性,化学反应性,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 聚维酮是美国药典正式收载的药用辅料之一。 聚维酮安全无毒，口服半数致死量LD508.25g/kg(大鼠)，长期口服2年亦未见毒副作用。小鼠静脉注射LD5011g/kg，他是较早应用的血容量扩充剂，一次静脉输注可达5001000m1(6溶液)，分子量小于2.0104者容易经肾排泄，分子量在6.0104以上者则主要为肝、肾网状内皮系统吞噬。 由于静脉注射偶有休克反应和注射部位炎症及肿痛发生，目前已逐渐减少注射使用，但这可能与聚维酮本身无关，而系残留单体所致，故产品要求残留单体应控制在0.2以下。 总之，WHO规定聚维酮每日最大用量为25mg/kg，无热原的C级产品可用于要求不含热原的制剂中。,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 1用作固体制剂的粘合剂 由于聚乙烯吡咯烷酮在水中和常用有机溶剂中可溶，使得其适用于多种需要制粒的场合。 对于湿、热敏感的药物，用聚维酮的有机溶剂溶液制粒可有效消除水分、干燥温度及时间对药物稳定性的影响。对于疏水性药物，用其水溶液作粘合剂不但有利于均匀湿润，而且还能使疏水性药物颗粒表面具有亲水性，有利于增加药物溶出度。 对于吸湿性大的药物，可将聚维酮干粉直接混入，用适当溶剂稍稍润湿后制粒。聚维酮还是直接压片的干燥粘合剂，但聚合物中保留适量水分对其作为干燥粘合剂具有重要作用。 2用作包衣材料 聚维酮作为薄膜包衣材料，其柔韧性较好、增强衣膜的抗潮性能，单独用作片剂隔离层包衣。 用于包衣的主要优点有：能改善衣膜对片剂表面的粘附能力，减少碎裂现象；本身可作薄膜增塑剂；缩短疏水性材料薄膜的崩解时间；改善色淀或染料、遮光剂的分散性及延展能力，最大程度地减少可溶性染料在片剂表面的颜色迁移，防止包衣液中颜料与遮光剂的凝结。,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 3用作固体分散体载体 由于聚维酮极强的亲水性和水溶性而非常适合用作固态分散体载体，以提高难溶性药物的溶出度和生物利用度，以此法先增溶后控释也是制备难溶性药物缓控释制剂的一种方法。 目前认为PVP增溶药物的机理在于：分散体类似于包合物，是由一种形状大小合适的小分子(客分子)填充于具有一定形状大小的大分子(主分子)空间而形成的；PVP具有特殊的电子供体结构，固体分散体制备过程中溶剂蒸发时，药物与PVP形成氢键而发生复合作用，结果是药物以分子状态或无定形态分散于载体中。此外，使用PVP作为赋形剂可提高某些药物的稳定性。 4用于缓释控释制剂 在制备不溶性骨架或溶蚀性骨架缓控缓制剂时，PVP常用作骨架的致孔剂和粘合剂，调节药物释放速率。高分子量的PVP K90可用作制备亲水凝胶型缓释片，改变骨架材料与药物用量的比例等可调节释药速率。,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 5其他 在液体药剂中，10以上的本品具有明显的助悬、增稠和腔体保护作用，是一种对pH变化和添加电解质不敏感的粘度改善剂，少量的PVP K 90就能有效地使乳剂或悬乳液稳定；较高浓度下可延缓可的松、青霉素、胰岛素等的吸收. PVP K90还具有阻碍晶体生长、增强香味及掩盖异味的功能，可显著改善制剂的口感。 本品是眼用溶液的增稠剂和角膜润湿剂。 聚维酮是涂膜剂的主要材料，对皮肤有较强粘着力、无刺激性，常用量46，常与聚乙烯醇合用。出于相同作用，本品在各类香波、发定型胶、发乳、染发剂等化妆品中有广泛应用。 聚维酮极易引湿，在相对湿度30、50和70时，吸湿量分别为10、2。和40所以无论其原料或其制品均应干燥密闭贮藏。,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,三、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)PVPP,（一）化学结构和制备 1、来源：交联聚维酮系乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物。虽然交联聚维酮系利用乙烯基吡烙烷酮单体和少量双功能基单体的聚合反应制备。 交联聚维酮大分子是一种高度物理交联而非化学交联的网状结构分子。物理交联是聚乙烯吡咯烷酮大分子链极度卷曲，相互间形成极强氢键结合的结果。真正化学交联的双功能基组成仅0.1l.5.,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,三、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)PVPP,（一）化学结构和制备 2、化学结构,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,交联聚维酮系白色、无味、流动性良好的粉末或颗粒，其实密度为1.22g/cm3，1水糊状物的pH为58。,(二）性质,理化性质,吸水性、溶胀性,溶解性,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,本品分子量高(1.0106)，并具交联结构，故不溶于水、有机溶剂以及强酸、强碱。 但遇水可发生溶胀，由于其具有毛细管活性高、水合能力强及相对较大的比表面，因此可迅速地将多量水分吸收到片剂中，交联键之间折叠式分子链突然伸长，并被迫立即分离，一旦片剂内部的膨胀压力超过了药片本身的强度，药片瞬时即告崩解。,(二）性质,理化性质,吸水性、溶胀性,溶解性,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,1、交联聚维酮具有较快的吸水溶胀速度，虽然平衡吸水量次于羧甲基淀粉，大于海藻酸、淀粉，与交联明胶和交联羧甲基纤维素相当，但在lmin吸水量可达总吸水量的98.5。羧甲基淀粉仅21，交联羧甲基纤维素为28，故在相同用量下，以交联聚维酮为崩解剂的片剂表现出最快的溶出速度。 2、喷雾干燥的交联聚维酮属无定形结构聚合物，在外观上是较大的多孔性颗粒，但在显微镜下可见这些颗粒系由小如510m的球形微粒熔合而成。这是其高吸水性、高溶胀压的原因，也是本品具有良好的塑性变形性及流动性的原因。 3、在压制含有本品的片剂时，随着压片压力加大，片剂硬度增加，崩解时间则很少受压力影响，崩解速度依然快于同等压力下含有相同用量淀粉、改性淀粉、交联羧甲基纤维索及甲基纤维素的片剂。,(二）性质,理化性质,吸水性、溶胀性,溶解性,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 交联聚维酮主要用作片剂的崩解剂，在片剂中使用12时，便可取得3040其他常用崩解剂所起到崩解作用，并已具有良好的再加工性，即回收加工时，不需再加入多量的崩解剂。 本品还可作片剂的干性粘合剂和填充剂、赋形剂，其粒度较小者可以减少压成片剂片面的斑纹，改善其均匀分布性，常用量约2080mgk。 他长期口服无毒、无副作用，不被胃肠道吸收。大鼠口服LD506.8gkg，小鼠腹腔注射LD50为12 gkg，在食品工业中交联聚维酮亦广泛用作酿酒和酿醋生产的助滤剂。,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,乙烯基吡咯烷酮系列产品 /PVP-I ( 聚维酮碘 ),1、来源 碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果很好。但是由于它的刺激性和毒性较大，近年来日益受到人们的冷落。如果将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合，可形成水溶性的络合物。 这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。 2性质： PVP-I 是 PVP 与碘的络合物，对细菌、病毒、真菌、霉菌、孢子都有较强的杀灭作用，稳定、无刺激、完全水溶。,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,乙烯基吡咯烷酮系列产品 /PVP-I ( 聚维酮碘 ),2、化学结构,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,乙烯基吡咯烷酮系列产品 /PVP-I ( 聚维酮碘 ),3、应用 主要用于医院手术、注射等皮肤消毒和器材消毒，以及口腔、妇科、外科、皮肤科等预防感染；家庭食具、器具等杀菌消毒；食品工业、养殖业用于杀菌消毒及动物疾病防治等，是国际国内首选的含碘医用杀菌剂及卫生防疫消毒剂。 已收入中国药典 2000 版 , 美国药典 26 版 .,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,四、乙烯/醋酸乙烯（酯）共聚物 EVA,（一）化学结构和制备 1、来源：是以乙烯和醋酸乙烯酯VA两种单体在过氧化物或偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子 2、化学结构,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物, CH2CH2 m CH2CH n OCOCH3,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,四、乙烯/醋酸乙烯（酯）共聚物,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,分子量增大，结晶度、Tg、机械强度均升高； 同分子量，若VA比例越大，柔软性越大、结晶度下降、Tg增大。,(二）性质,Tg、结晶度,影响通透性的因素,溶解性,理化性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,高醋酸乙烯（VA）比例的共聚物溶于二氯甲烷、氯仿等； 低比例的VA共聚物则类似于聚乙烯，只有在熔融状态下才能溶于有机溶剂。 所以，对于不同醋酸乙烯比例的聚合物，在加工成制品时，可选择的方法各有不同。,(二）性质,Tg、结晶度,影响通透性的因素,溶解性,理化性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料, 同种共聚物材料在使用不同工艺加工时，也可能影响材料的结晶度和玻璃化温度，进而影响药物通透性。 加入增塑剂或许多聚合物（如聚丙烯、聚氯乙烯、硅氧烷等）共混，可导改变EVA的通透性。 EVA对药物的通透性还与其结构中的乙酰基有关。如含有羟基或酮 基的药物可与VA羰基发生氢键缔合而影响其通透性。,(二）性质,Tg、结晶度,影响通透性的因素,溶解性,理化性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,第五章 药用合成高分子材料,乙烯/醋酸乙烯共聚物的化学性质稳定，耐强酸和强碱，但强氧化剂可使之变性，长期高热可使之变色,对油性物质耐受性差. 例如，蓖麻油对其有一定的溶蚀作用。,(二）性质,Tg、结晶度,影响通透性的因素,溶解性,理化性质,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（三）应用 乙烯/醋酸乙烯共聚物无毒，无刺激性。国内外对药用乙烯/醋酸乙烯乳液的毒性研究表明，小鼠LD50=1886mg/kg，小鼠亚急性试验亦未发现任何异常。 以乙烯/醋酸乙烯共聚物制备的长效眼用膜剂，在兔眼内试验亦未见刺激性和不良反应。证明该种材料与机体组织和粘膜的良好相溶性，适合制备在皮肤、腔道、眼内及植如给药的控释系统，如经皮给药制剂、周效眼膜、宫内节育器等。,第五章 药用合成高分子材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,一、聚乙二醇,（一）化学结构和制备 1、来源：是用环氧乙烷与水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较低的一类水溶性聚醚。 2、化学结构,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,HO CH2- CH2-On H,第五章 药用合成高分子材料,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,一、聚乙二醇,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,一、聚乙二醇,3、制备： PEG与PEO 1、PEG 环氧乙烷的聚合属于离子型聚合，可以用酸或碱作催化剂，但以碱或配位阳离子为催化剂较为常用。聚合中使用的引发剂可以是水、乙二醇、乙醇或低分子量的聚乙二醇，后者适合制备分子量大于1000的聚合物。 聚合方法可采用液相或气相聚合。,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,一、聚乙二醇,2、PEO 分子量高于2.5104的环氧乙烷均聚物，化学结构与聚乙二醇无区别，由于分子量大，在物理性质上与聚乙二醇有较大区别，如热塑性好、低吸湿性和高粘度等。习惯上称作聚氧乙烯(PEO)。 与聚乙二醇的合成不同，聚氧乙烯是用环氧乙烷开环聚合制得，采用不同的金属催化剂体系，可得到分子量2.51041.0107的产品，主要用于日用化学工业以及少量用于食品工业的助剂。,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（二）性质,溶解性 PEG200600无色透明 PEG8001500白色膏体 （蜡状） PEG200020000白色片状,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,易溶于水和多数极性溶剂，分子量，溶解度 不溶于非极性溶剂（脂肪烃、苯、矿物油） 温度，溶解度增加，当温度升至某一点时，出现混浊或胶状沉淀，该温度为昙点。 分子量越高，昙点越低； 加入电解质，昙点越低 非离子型表面活性剂(聚氧乙烯型):当温度上升到一定程度,聚氧乙烯链发生脱水和收缩,使增溶空间减小,增溶能力下降,表面活性剂析出,溶液混浊,这一现象称起昙。这一温度称浊点或昙点。,第五章 药用合成高分子材料,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（二）性质,吸湿性 较低分子量的聚乙二醇具有很强的吸湿性，随着分子量增大，吸湿性迅速下降，这是因为分子量增大、减小了末端羟基对整个分子极性的影响. 但在高温条件下长期放置，即使是分子量较高的聚乙二醇，也会吸收一定量的水分。,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,第五章 药用合成高分子材料,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,厚德 明志 笃学 力行,（二）性质,表面活性与粘度 聚乙二醇具有微弱的表面活性，同浓度的PEG，固态液态。 聚乙二醇水溶液浓度增加，其表面张力逐渐减小。端羟基为酯基等其他疏水基团取代后，表面活性有很大提高. 分子量较低聚乙二醇水溶液的粘度不高，低浓度溶液的粘度几乎与水相似，随着分子量增高，聚乙二醇的粘度呈上升趋势. 分子量在数万内的聚乙二醇的1水溶液的粘度仍低于相近分子量和相同浓度