单室模型ppt课件

第八章 单室模型,定 义,当药物在体内转运速率高，分布迅速达到平衡时，则将机体看成单室模型。 假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。,第一节 静脉注射,公式推导：,：体内药物的消除速度 k：一级消除速度常数 负号：体内药量X随t的推移不断减少,经过拉氏变换得： X = X0 e k t C = X / V Ct = Co e k t 在此微分方程中，X的指数为1，所以是 一级动力学过程,dx/dt=-kt 由dx/dt=-kx 得dx/x=-kt 两边同时积分lnx=-kt+C 所以ln(x0)-lnx=kt x=C e k t,一、血药浓度-药时曲线方程,Ct = Co e -kt lgCt = + lgCo C1 C2 C3 Ci t1 t2 t3 ti 回归直线方程得 斜率 - 、截距 lgCo k、Co,斜率-,截距lgCo,参 数 计 算,半衰期 lgCt = - + lgCo 当Ct = 0.5 Co 时 : lg Ct / Co =- = lg 1/2 t = lg2 2.303/k = 0.693 / k t1/2 = 0.693 / k,体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期的个数：,表观分布容积 体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数 V = X0 / C0 其中C0为初始浓度，可由回归直线方程的截距求得,AUC AUC = = C0 AUC = C0 / k = AUC与k和V成反比,体内总清除率 CL CL = - dX/dt / C dX/dt = - kX CL = kX/C V = X/C CL = kV 即药物体内总清除率 CL是消除速度常数 与表观分布容积的乘积。,例 题,静脉注射单室模型药物，剂量1050 mg，血药浓度如下: 求该药的k, t1/2, V, CL, AUC以及12 h的血药浓度。,lgC t 回归，得 a =2.176, b =-0.136 , r = -1 直线方程为 lgC = 0.136 t + 2.176 lgC0 = b =2.176, C0 = 150g/ml k = （- 2.303）（-0.136）= 0.312 h-1 t1/2 = 0.693/k = 0.693/0.312 = 2.22 h V = X0/C0 = 1050 mg1000/150 = 7000 ml = 7 L Cl = kV = 0.312 7 = 2.184 L/h AUC = C0/k = 150/0.312 = 480.7(g/ml)h t = 12 h 时，lgC = 0.13612 + 2.176 = 0.55 C = 3.548 g/ml,二、尿药排泄数据,运用尿药排泄数据求算药动学参数的条件 尿中排泄的原形药物较多 肾排泄符合一级速度过程，尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比。即尿中药物的排泄不是以恒速进行，尿药浓度的变化与血药浓度的变化成正比。,(一)尿排泄速度与时间关系（速度法）,：原形药物经肾排泄速度 Xu ：t 时间排泄于尿中的原形药物累积量 X：t 时间体内药物量 ke ：一级肾排泄速度常数, X = X0 e kt = ke X0 e kt lg( ) = - + lg(keXo) 该直线方程的斜率为- ，求得消除速度常数 截距为lg(keXo)，求得尿排泄速度常数。,注意：,静注后原形药物经肾排泄速度的对数对时间作图，所得直线的斜率仅跟体内药物总的消除速率常数k有关，而不是肾排泄速度常数ke,以 lg t 作图时， 应为 t 时间的瞬时尿药排泄速度，但实际工作中不易测出，我们只能在某段间隔时间“t1t2”内收集尿液，以该段时间内排泄的药物量“Xu2Xu1”即Xu除以该段时间“t2 t1”即t，得到平均尿药速度“Xu/ t”。该平均尿药速度“Xu/ t”对该集尿期的中点时间“tc”作图。 对检测误差敏感，误差偏差较大。但只要时间间隔不大于2个半衰期，则影响不大。,例 题,某单室模型药物100 mg 给患者静注后，定时收集尿液，测得尿药排泄累积量Xu，求该药的k, t1/2和ke,以lgXu/t - tc作回归，得 a = 0.621, b = -0.030, r =1 k = (-2.303)(-0.03) = 0.0691 h-1 t1/2 = 0.693/0.0691 = 10 h lg(keX0) = 0.621, keX0 = 4.182, ke = 4.182/X0 = 4.182/100 = 0.042 h-1,(二)尿排泄速度与时间关系（亏量法）,经拉氏变化得， Xu = 当t时，Xu = 两式相减得 Xu - Xu = lg( Xu-Xu ) = - + lg = - + lg Xu 其中( Xu - Xu ) 为待排泄原形药物的量，即亏量 得到直线方程，其斜率为 -k/2.303， 求得k消除速度常 数, 截距为lg Xu,当药物完全以原型经肾排泄时，k=ke 则 Xu=X0 即尿中原型药物排泄总量等于静脉注射的给药剂量。 ke/k称为药物的肾排泄率，反映了肾排泄途径在药物总消除中所占的比率，用fr表示,fr,特点： 实验数据较规则，较准确，对误差因素不敏感 要求出总尿药量，实验时间长，约为药物的7个 t1/2，速度法集尿时间只需34个 t1/2 不得丢失尿样,以lg(Xu-Xu) t 作回归，得 a = 1.795, b = -0.032, r =0.994 k = (-2.303)(-0.032) = 0.0746 h-1 t1/2 = 0.693/0.0746 = 9.29 h lg Xu = 1.795, Xu = 62.31 mg ke/ Xu = k/X0 ke = (k/X0) Xu = 62.31(0.0746/100) = 0.046 h-1,综上所述，单室模型静注求算药动学参数的方法有：,血药浓度的对数对时间作图，即lgCt 尿药排泄速度的对数对中点时间作图，即lgXu/t tc 尿药排泄亏量的对数对时间作图，即lg( Xu-Xu ) t,定义：单位时间从肾中排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。 CLr=keV,(三)肾清除率（CLr）,某药物静脉注射1000mg后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系为lg(Xu/t)=-0.0299tc+0.6211，已知该药属单室药物，分布容积30L，求该药的t1/2，ke，CLr以及80h的累积尿药量。,例 题,k=-2.303（-0.0299）=0.07 h-1,CLr=keV=0.004230=0.126 L/h,第二节 静脉滴注,dX/dt：体内药物量的瞬时变化率， k0：静脉滴注速度常数（单位时间药量） k：消除速度常数。,一、模型与推导,解此微分方程得 X = C = 当t时, C = Css = k0/(kV) 即稳态血药浓度与静滴速度k0成正比,图：单室模型静脉滴注时稳态血药浓度与滴注速度的关系,达稳态所需时间： 达坪分数 fss fss = C/Css k越大，t1/2越短，达到坪浓度越快。 t越长（滴注时间越长）越接近坪浓度。,达到坪浓度某一分数所需的t1/2的个数，不论何种药物都是一样的。 例如：达到Css的90所需的t1/2的个数n,fss = C/Css=,例 题,某一单室模型药物，生物半衰期为5 h，静滴达稳态血浓的95，需要多少时间？,解：k = 0.693/t1/2 = 0.693/5 = 0.1386 h-1 fss = 1-e-kt 1 - e - 0.1386t = 0.95 t = 21.6 h,某患者体重50 kg，以每分钟20 mg的速度静滴普鲁卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时后的血药浓度是多少？(已知t1/2 3.5h ，V2 L/kg ),解：k0 = 20 mg/min = 2060 mg/h = 1200 mg/h k = 0.693/ t1/2 = 0.693/3.5 = 0.198 h-1 Vd = 2 L/kg 50 kg =100 L Css = k0/(kV) = 1200/(0.198100) = 60.6 mg/L C10 = Css(1-e-kt)= 60.6(1-e-0.19810 ) = 52.23 mg/L,某患者体重50 kg, 静滴利多卡因，若要使其稳态血浓达到 3 g/ml，其静滴速度应为多少？(已知t1/21.9h，Vd=2L/kg ),解：k = 0.693/ t1/2 = 0.693/1.9 = 0.365 h-1 Vd = 2L/kg50kg = 100 L Css = k0/(kV) k0 = CsskV =3g/ml0.365100 = 3 mg/L 0.365100 =109.4 mg/h,二、药物动力学参数的计算,稳态后停滴 静滴达稳态停止后，血药浓度相当于静注后血药浓度的变化，此时的初始浓度就是静滴停止时的浓度，即C0= Css C = 其中t为静滴结束后开始计时的时间,稳态前停滴 停滴时的血药浓度就是停药后的初始浓度，即C0= Ct 静滴停止后，体内的药物按照自身的消除方式进行消除，,例题： 某药生物半衰期为3.0 h，表观分布容积为10 L，今以每小时30 mg的速度静滴，8 h停止，问停药2 h后体内血药浓度。,解：k = 0.693/t1/2 = 0.693/3.0 = 0.231h-1 静滴8小时后停药时的血药浓度： C8 = = = 10.94 mg/L 停药2小时时的血药浓度 C = C8 e -kt = 10.94e-0.2312 6.892 mg/L,三、负荷剂量,在给药开始时，先给一个剂量，使血药浓度迅速达到稳态血浓，然后以正常剂量维持该浓度，这个剂量称为负荷剂量(loading dose) 对于静滴来说，负荷剂量 X0 = CssV 静注负荷剂量后，接着以恒速静滴，此时药量的经时变化公式：,以CssV取代X0及CssVk取代k0，得 XCssV 由此可见，体内药量是恒定不变的,例 题,患者静注某药20 mg，同时以20mg/h速度静滴，经过4 h后体内血药浓度为多少？(Vd = 50L, t1/2 = 40 h),解：血药浓度为静注和静滴血浓的和 k = 0.693/t1/2 = 0.693/40 = 0.0173 h-1 静注的血浓： C1 = = e-0.01734 = 0.373 mg/L 静滴的血浓： C2 = = (1- e-0.01734) = 1.546 mg/L C = C1 + C2 = 0.373 + 1.546 = 1.919 mg/L,癫痫发作患者体重60 kg，静注安定治疗，先静注10 mg，0.5小时后以10 mg/h的速度滴注，问经2.5h后是否到达治疗所需的浓度？(Vd = 1.0 L/kg, t1/2 = 33 h, 安定的治疗窗为0.5-2.5 g/ml),解： k = 0 .693/t1/2 = 0.693/33 = 0.021 h-1 Vd = 1.0 L/kg 60 kg = 60 L 静注0.5h后的血药浓度为： C1 = = 10/60e-0.0210.5 = 0.1649 mg/L 滴注2.5h后的血药浓度为 C2 = +C1 e -kt = (1- e - 0.0212.5) + 0.1649 e - 0.0212.5 = 0.406 + 0.156 = 0.562 mg/L 所以经2.5h后血药浓度在治疗窗内，给药方案合理。,第三节 血管外给药,dXa/dt ：给药部位药物量的瞬时变化率 dX/dt：体内药物量的瞬时变化率 ka：吸收速度常数； k：消除速度常数,一、模型与推导,解此微分方程得 X = C = 令 A = 则 C =,例 题,某一单室模型药物口服的生物利用度为70，ka = 0.8 h-1, k = 0.07 h-1, V = 10 L。口服剂量为200 mg，试求服药后3小时的血药浓度是多少？该药在体内的最低有效血药浓度为8 g/ml,问第二次服药在什么时间比较合适？,解：C (e - 0.073 - e - 0.83) 11.03 mg/L 8 （e-0.07t - e -0.8t) 当t适当大时，e -0.07t e -0.8t，所以 e - 0.8t可以忽略不计 则：8 e -0.07t 两边取对数，得 t 9.30 h,Plasma concentration,tmax,吸收项,消除项,该曲线中，峰左边称为吸收项，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态；峰右边称为消除项，此时吸收速度小于消除速度 到达峰顶时，此时吸收和消除达平衡，其峰值就是峰浓度（Cmax），这个时间称为达峰时（tmax） 血药浓度-时间曲线下面积AUC,二、药动学参数的计算残数法,C 用以前的两边取对数的方法无法得到我们希望的直线方程形式 假设 ka k, 当t充分大时，e -kat趋于0， 则原方程简化为 C = A e -kt 两边取对数得 lgC = - + lg A,lgC t 第一次回归，由此求得 k，t1/2, A A e -kt C = A e -kat lg (A e-kt C) = - + lg A 其中 A e-kt C Cr，即残数 以lg (A e-kt C)-t 作第二次回归，可求得ka 由A = ,可求得Vd等一系列参数。,外推线,残数线,图 单室模型血管外给药的血药浓度、残数浓度曲线图,例 题,口服药物100 mg，测得血药浓度如下: 假定该药在体内的F=1，试求：k, ka, t1/2, t1/2(a)及Vd值,对后4点作lgC - t回归 斜率为-0.201, k = -0.201(2.303)= 0.462 h-1 截距为0.606, lgA = 0.606, A = 4.036 r = 0.9993,对前5点求残数，并作lgCr t 回归 斜率为-1.442, ka = -1.442(2.303) = 3.32 h-1 截距为0.587, lgA = 0.587, A =3.862 r = 0.9995 A = Vd= 3.321100/3.862(3.32-0.462) = 30.08 L t1/2 = 0.693/k = 0.693/0.462 = 1.50 h t1/2a = 0.693/ka = 0.693/3.32 = 0.21 h,一、血药浓度法 残数法求ka:,Cr,举例：,lnC = 4.215 - 0.0683t,一、血药浓度法,残数法求k和ka,前提条件kak，一般ka5k 末端35点数据，lnCtt回归得k 外推lnCtt直线求外推浓度Ct 求残数浓度Cr=Ct C lnCrt回归得ka Ct数据点一般不少于10个 取样时间要足够大，5 t1/2,一、血药浓度法,Wagner-Nelson法（W-N法，待吸收分数法）求ka,W-N法,W-N法,W-N法,根据末端直线段lgC-t数据求得k。 作C-t图，用梯形法求 以lg(1001-(XA)t/(XA)对t回归或做图，求ka,滞后时间（Tlag , t0)：给药开始至血液中开始出现药物的那段时间,一、血药浓度法,图解法 参数计算法,C,t,二、尿排泄数据法,速率法,kak, t 较大时:,一般只能求得k值，ka较难求得,血管外给药-尿排泄数据法,亏量法,kak, t 较大时：,Xu=FX0ke/k,本章重点,静注给药血药浓度法及参数的求法，尿药法的优缺点 静滴给药血药浓度法、曲线特征、稳态浓度、达稳态分数、联合用药 血管外给药血药浓度法、三个基本参数 AUC, Cmax, tmax，残数法求ka和k,1某患者单次静脉注射某单室模型药物2g，测得不同时间的血药浓度结果如下：,求k，Cl，T1/2，C0，V，AUC和14h的血药浓度。 y = -0.022x + 0.2809 R2 = 0.9622,【解】对于单室模型药物静脉注射 ，logC对t作直线回归（注：以下各题直线回归均使用计算器或计算机处理），得： a = 0.4954, b = -0.0610,|r| = 0.999（说明相关性很好） 将a、b代入公式,得回归方程：,2某单室模型药物口服X0=1000mg时数据如下：,图解法求：k，ka，Tmax，Cmax，V，AUC，Cl（已知F=0.698）,【解】根据各时间的血药浓度列表如下