慢性粒细胞性白血病.ppt

慢性粒细胞性白血病,概述,慢粒是一种骨髓增殖性疾病，其特点是粒系(包括已成熟的和幼稚阶段的粒细胞)产生过多。 在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。 本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病。 本病患者以年龄在3040岁间居多，20岁以下者罕见。 慢粒的自然病程分为相对隐匿的慢性期(cml-cp)和险恶程度的不同进展期(加速期cml-ap和急变期cml-bp)。,“四个第一”,1845年第一个被命名为白血病 20世纪60年代初证明cml患者有特殊的ph染色体是肿瘤病中发现的第一个标志染色体 20世纪80年代证明了bcr-abl融合基因是cml的发病基础 20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗cml，从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤时代,从临床认识到cml是一个特殊疾病起到20世纪中叶，100多年内曾用过的治疗如砷剂，切脾，脾区放疗及化疗类如羟基脲多使cml患者达到血液学缓解。无一能改变其自然病程。 20世纪70年代起已基因骨髓移植虽可治愈cml，但仅约三分之一患者有条件接受。 20世纪80年代初干扰素的应用约可使10%20%的患者获得遗传学完全缓解。可延长平均寿命一年。但干扰素不能防止急变，且副作用甚大，多数病人难以接受。 20世纪90年代末甲磺酸伊马替尼（格列卫，im ）成功用于临床，才是cml治疗的里程碑。近十年的临床实践业已证明im是当今唯一可使cml达到遗传学完全缓解乃至基因缓解的药物。 2008年国际上已公认im是cmlcp的一线治疗。原本认为cml是不可治愈的恶性疾病已成为一种可治愈的慢性病。,临床分期,cml自然病程分慢性期，加速期，急变期。 加速期经治疗后可能回到慢性期，一旦急变，平均存活时间不超过半年。 治疗的关键是在慢性期。,慢性期（cp）,临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等。 血象：白细胞数增高，主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞。 骨髓象：增生明显活跃或极度活跃，以粒细胞系统增生为主，中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞增多。 细胞遗传学：有ph染色体。 融合基因检测：由于出现ph染色体，因而可检测到bcr/abl融合基因。,加速期（ap）,不明原因的发热、贫血、出血加重或骨骼疼痛。 进行性的脾肿大。 不是因为药物引起的血小板进行性降低或增高。 外周血嗜碱粒细胞20%。 对传统的抗cml药物治疗无效。,急变期（bp）,原始细胞在外周血和骨髓中20%。 骨髓外有原始细胞浸润。,诊断,1. 临床表现 起病缓慢，早期可以没有任何症状，最早出现的自觉症状往往是乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。 脾肿大可引起左季肋部或左上腹沉重不适、食后饱胀的感觉。 由于症状进展缓慢，就医时往往离起病已有数月之久。 较少见的症状有背痛或四肢痛，因脾脏梗塞而觉左上腹或左下胸剧痛。 晚期当血小板减少时皮肤、齿龈易出血，女性可有月经过多。 白细胞过多的病人，有时可发现由于白细胞在血管内“阻滞”或栓塞而诱发的症状，在这些病例中，其白细胞计数常远远高于500109/l。,2. 体征,最突出的体征是脾肿大，一般病人初次就诊时常常已达脐平面以下，坚实、无压痛，但如有新近发生的脾梗塞则有明显的局部压痛。 慢粒有贫血和脾肿大时，须与肝硬化、血吸虫病、何杰金氏病相鉴别。 肝脏亦常有中度肿大，但不如脾肿大显著。皮肤及粘膜中度苍白。 浅表淋巴结多不肿大。 胸骨下部常有轻至中度压痛。 晚期可出现皮肤和粘膜瘀点。,3. 实验室检查,(1)血象：白细胞计数多100109/l，血片中大多为中性杆状核和晚幼粒细胞，其余为分叶核、中幼粒、早幼粒和少数原始粒细胞。嗜酸性及嗜碱性粒细胞亦增多。早期血红蛋白及红细胞轻度减少，血小板正常或增加，晚期红细胞和血小板减少。在血象方面须与类白血病反应相鉴别。,(2)骨髓象：骨髓呈增生明显至极度活跃，细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过5%10%；嗜酸或嗜碱性粒细胞增多，红细胞系相对减少；幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。90%患者成熟的中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低。,(3)染色体检查：ph染色体见于90%以上慢粒病人。ph染色体被认为是慢粒多能干细胞的肿瘤性标志，少数慢粒病人ph染色体为阴性，根据有无ph染色体可将慢粒为ph阳性和ph阴性两大类，前者预后优于后者。,(4)血液生化：血清维生素b12浓度及维生素b12结合力显著增高为本病特点之一，增高的幅度与白细胞增多程度成正比。 增高的原因是大量正常的和白血病性粒细胞产生了过多运输维生素b12的转钴蛋白i。血清尿酸浓度可以增高，尤其在化疗时。,鉴别诊断,1）类白血病反应 感染，肿瘤，药物反应等均可使周围血中性粒细胞明显升高并出现粒系早期细胞，以下几点可做鉴别： 1. 中性粒细胞碱性磷酸酶染色积分明显升高而慢粒明显下降或0分； 2. 无ph1染色体积bcr/abl融合基因； 3. 白细胞分类中嗜碱粒细胞一般不增高； 4. 粒细胞胞质中可见中毒颗粒或空泡； 5. 去除病因后粒细胞可恢复正常。,2）幼白-幼红细胞反应,癌肿有骨髓转移时，常见周围血出现幼稚粒细胞及幼稚红细胞，称为幼白-幼红细胞反应，若该类病例因同时伴有贫血，则称为幼白-幼红细胞贫血。以下几点可做鉴别： 1. 血清碱性磷酸酶升高； 2. 粒细胞碱性磷酸酶正常或升高； 3. 无ph染色体及bcr/abl融合基因； 4. x线或放射性核素检测有肿瘤转移的改变。,3）其他骨髓增生性疾病,由于慢粒有的病例可有红细胞增高，血小板增多以及伴骨髓纤维化，又因真性红细胞增多症可伴白细胞增多，脾脏肿大，特发性血小板增多以及骨髓纤维化，髓样化生者可有脾肿大或白细胞增多，因此需做鉴别。,疗效标准,（一）完全缓解 临床无出血、贫血、感染及白细胞浸润表现。 血象：血红蛋白100g/l，白细胞数10109/l，分类无幼稚粒细胞，血小板在100-400109/l。 骨髓象正常。,（二）部分缓解,临床表现、血象及骨髓象3项中有1项或2项未达到完全缓解标准。,（三）未缓解,临床表现、血象及骨髓象3项均未达到完全缓解标准及无效者。,治疗措施,1. 治疗原则 白细胞计数200109/l者可予格列卫、羟基脲、干扰素等积极治疗措施。,2. 化学治疗,有效的药物有im(甲磺酸伊马替尼，格列卫)、hu(羟基脲)、ifn(干扰素)等。上世纪90年代视以ifn为基础的治疗为cml的金标准治疗； 而2008年国际上公认im是cml的一线治疗。,im(甲磺酸伊马替尼),体外实验期名为cgp57148b，i期和ii期临床实验时名为sti-571（signal transduction inhibitor-571）。化学名甲磺酸伊马替尼，商品名glevec,glivec，格列卫。是由计算机设计针对bcr-abl产物的小分子化合物，是一个酪氨酸激酶抑制剂（tki）。对体内众多酪氨酸激酶它仅能抑制bcr-abl融合基因产物p210和p190，pdgfr与c-kit。 是一种特异性很强的基因产物抑制剂，但并不能逆转或消除疾病基因。,自1999年末至2001年经过临床i期和ii期实验证实了im的安全性，适合剂量和有效性后，于2001年5月在美国fda经快通道批准im用于治疗ifn失效或不耐受的cml-cp和进展期cml。 由于国际ii期临床实验证明im疗效与病期明显相关，对cp的疗效明显优于ap，更优于bp。使得人们推测im早期应用更可显示其优势。,随着2001年开始了国际随机临床iii期实验（iris），对比im（400mg/天）与ifn+ara-c(ifn 500万单位/天/m2皮下注射+ara-c20mg(h)qd.10天/月)治疗初诊未经治疗的cml-cp各553例。 中位随访19个月时ccyr在im和ifn组分别是76.2%：14. 5%(p0.001)。,hu(羟基脲),hu开始剂量为每日60mg/kg，分次口服。本药具有见效快的特点，一般用药三天左右可见外周血白细胞下降。当降至20109/l左右时，将剂量减至一半；降至10109/l时，将剂量再减少。维持剂量约每日0.51.0g。一般不完全停药，因停药后白细胞计数很快上升。另外，亦可联合-ifn(-干扰素)治疗慢粒。 方法，口服hu2. 06. 0g/d，同时皮下注射-ifv 300万u，ih，每周3次，应用832周。当白细胞降至10109/l，hu减少继续用12周，根据情况停用或用小剂量。hu维持量为0.51. 0/d。-ifn300万u，ih，每周一次。用药期间每周查血常规2次，骨髓象每4周检查一次。,干扰素（ifn）,-干扰素注射，每日一次，每次至少300万u。干扰素治疗可以减少ph阳性克隆细胞转阴，因此是除骨髓移植外，可使ph克隆细胞转阴的药物治疗。干扰素可使白细胞减少，当白细胞4. 0109/l时减量，当白细胞3. 0109/l时，停药。,3. 放射治疗,目前仅应用于慢粒的髓外病灶治疗。,4. 脾切除术,脾脏可能是慢粒急变的首发部位，切脾可能延缓急变和延长患者存活期。切除脾脏的手术指征： 1. 确诊为慢粒者； 2. 对化疗反应良好； 3. 55岁以下且无大手术禁忌证者; 4. 慢粒急变是手术的禁忌证。,5. 骨髓移植,年龄在4550岁慢性期的病人，以亲兄弟姐妹hla相同的异基因骨髓作移植。 移植成功者，一般能获得长期的生存或治愈。,6. 其他治疗,化疗前如果白细胞数在500109/l以上，可先用血细胞分离机作白细胞除去术以迅速降低白细胞数，避免白细胞过多可能阻塞微血管而引起的脑血管意外的危险。化疗开始时，特别是用hu治疗时，宜同时加用别嘌呤醇0.1g，每日3次，以防止细胞破坏过多过速而引起尿酸肾症。,7. 慢粒急变的治疗,慢粒急变的治疗比急性白血病治疗困难，完全缓解仅10.7%。 目前慢粒急变的治疗方案参照急性白血病化疗方案，如下：ara-c(环阿糖胞苷)100mg/m2. d，第17天；adm(阿霉素)30mg/m2. d，第13天；上述药物相继静脉输注。,8. 中药治疗,辨证论治: （一）毒邪聚集、气血暗伤 （二）毒瘀内结、气阴两伤 （三）阴精亏虚，毒瘀互阻 （四）阴阳两虚、毒瘀不散,（一）毒邪聚集、气血暗伤,主症：症状轻微或不典型，见有气短乏力，倦怠自汗，头晕目眩。食欲不振，脘腹胀满。面色晦暗，或紫红，胁下癥积，舌质紫暗，脉象涩。 治法：活血解毒，兼补气血。 方药：活血解毒方加减。 桃仁10g，红花10g，虎杖20g，半支莲20g，蛇舌草15g，地骨皮15g，生地15g，三棱10g，莪术10g，地龙9g，蜈蚣3条，青黛10g，甘草6g。,（二）毒瘀内结、气阴两伤,主症：周身乏力，心悸气短，头目眩晕，午后低热，咽干舌燥。食欲不振，脘腹胀满。面色紫暗，胁下癥积块逐渐增大，舌淡少苔，脉象细弱。 治法：活血解毒，佐以益气养阴。 方药：膈下逐瘀汤（医林改错）加减。 当归15g，川芎10g，赤芍药10g，桃仁10g，红花10g，枳壳10g，延胡索10g，五灵脂6g，丹皮10g，乌药6g，香附10g，蛇舌草15g，半枝莲15g，甘草6g。,（三）阴精亏虚，毒瘀互阻,主症：口干舌燥，潮热盗汗，五心烦热，多梦遗精。心悸失眠，健忘易惊，食欲减退，脘腹胀满。面色紫暗，形体消瘦，胁下癥积，舌红苔黄，脉细而数。 治法：滋养阴精，佐以化瘀解毒。 方药：六味地黄丸小儿药证直诀加减 生地12g，山药10g，山茱萸10g，丹皮10g，茯苓20g，泽泻10g，蛇舌草15g， 半枝莲15g，蜀羊泉15g，生甘草9g。,（四）阴阳两虚、毒瘀不散,主症：午后潮热，或高热不退，肌肉大消，卧床不起。食欲不振，脘腹胀满。面目虚浮，腹大如鼓，积块不消，舌暗无苔，脉象虚极。 治法：滋阴温阳，佐以清热解毒 方药：肾气丸（金贵要略）加减。 干地黄15g，茯苓10g，泽泻10g，山茱萸10g，山药12g，丹皮10g，麦冬12g，黄芩9g，蛇舌草15g，蜀羊泉15g，生甘草9g。,9. 中成药治疗,1）当归龙荟丸（医学六书）：本方由当归、龙胆草、栀子、黄连、黄柏、黄芩、大黄、芦荟、青黛、木香、麝香、蜂蜜组成。功效清热泻肝，攻下行滞。主治肝胆实火所致头痛面赤，目赤肿痛，胸胁胀痛，便秘尿赤，形体壮实，躁动不安，舌红苔黄，脉象弦数。近些年来可作为慢粒慢性期治疗，每次5-10g，3次/d。,2）六神丸（中国医药大辞典）：由蟾酥、牛黄、麝香、雄黄、珍珠粉、冰片等组成。功效清热解毒，消肿止痛。适用于热毒内