神经肌接头及肌肉病变课件

神经肌肉接头和肌肉疾病,中国医科大学附属一院神经内科 王晓宏,概述,神经-肌肉接头疾病是指神经肌肉接头间传 递障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力 和Lambert-Eaton综合征等 肌肉疾病是指骨骼肌本身病变所引起的疾 病，主要包括肌营养不良症，周期性瘫痪， 多发性肌炎，强直性肌营养不良和线粒体肌 病等,本章重点,1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现 及治疗 2.MG有哪些临床诊断试验 3.MG危象的概念、类型及临床表现、 鉴别诊断及抢救原则,概念,神经-肌肉接头,电冲动必须通过 NMJ&突触间 化学传递,中枢,运动神经 末梢,支配 骨骼肌 运动,锥 体 外 系 意志性指令皮层锥体细胞兴奋皮质脊髓束 小 脑 系统 前角细胞周围神经神经肌接头肌纤维 收缩或舒张,主动运动的完成,NMJ传递是复杂的电化学过程,突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡 ACh释放至突触间隙 ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体 (acytylcholine receptor, AChR)结合,运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维,概念,神经-肌肉接头突触结构示意图,1/3突触前膜再吸收利用 神经递质Ach的去向1/3胆碱脂酶水解灭活 1/3与突触后膜Ach-R结 合 肌兴奋收缩 兴奋传递通路的完整 肌纤维活动的条件 肌纤维结构的完整 能量的供给,a.阻碍Ca+内进入神经末稍：肉毒杆菌中毒、高Mg+血症 b.Ach合成与释放减少：氨基糖甙类药物、癌性类肌无力综合征 c.胆碱脂酶活性被抑制：有机磷中毒 d.竞争抑制Ach-R：美洲箭毒 e.突触后膜Ach-R破坏：重症肌无力 f. 肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪、强直性肌营养不良和先天性肌强直症 g.某些酶或载体缺乏ATP合成：线粒体疾病 h.肌细胞膜病变：肌炎、肌营养不良,不同疾病可能牵涉的环节,重症肌无力 (Myasthenia Gravis, MG),神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性,神经肌肉接头,概念,部分 & 全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性 肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重,临床特征,概念,人群发病率820/10万 患病率约50/10万 2040岁常见, 40岁女性患病率为男性23倍, 中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤: 5060岁MG患者多见, 10岁仅10% 家族性病例少见,流行病学特点,Patrick和Lindstrom(1973年)：电鳗鱼与家兔实验,MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的 Lewis大鼠可测到AChR-Ab, 与突触后膜结合,病因&发病机制,免疫荧光法检测AChR数目显著减少,免疫学说,正常,MG,病因&发病机制,正常,MG,ACh,AChR,AChRAb,抗胆碱酯酶药,病因&发病机制,80%90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常(), 对MG有诊断意义,许多AChR-Ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的,病因&发病机制,推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面AChR构型改变, 刺激免疫系统产生AChR-Ab,15%的MG患者合并胸腺瘤, 约70%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴滤泡增生,胸腺可检出AChR亚单位mRNA, 正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹并载有AChR,病因&发病机制,MG患者常合并其他自身免疫性疾病,推测：MG为自身免疫性疾病,MG患者HLA(B8, DR3, DQB1)基因型频率 较高, 提示可能与遗传因素有关,2. 遗传学说,病因&发病机制,约70%的成人型MG患者胸腺不退化, 腺体淋巴 细胞增殖, 重量较正常人重, 约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤, 淋巴细胞为T细胞,NMJ突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, AChR密度减少,病理,肌纤维肿胀，横纹消失，吞噬细胞浸润，晚期失神经性肌萎缩,1. 首发症状 眼外肌无力,上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,临床表现,MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布,皱纹减少, 表情困难, 闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,颈肌受损时抬头困难,2. 临床特征,90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,临床表现,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端 呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡,严重时出现,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,临床表现,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状,感染妊娠月经前后, 精神创伤, 过度疲劳,避免使用的药物,病情加重原因&诱因,临床表现,受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现,3. 临床检查,疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善,受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神 经系统病变分布,进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常 无反射改变,临床表现,患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象是 MG常见的致死原因,4. 危象(Crisis),肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状,临床表现,胆碱能危象 (Cholinergic crisis),肌无力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Brittle crisis),4. 危象(Crisis),临床表现,临床经过,a.少数轻病者可自愈 b.多数病例迁延 波动期：5年内，12年内变化大 稳定期：510年预后较好， 慢性期：10年预后较好，少危象 c.个别病例暴发：死亡率高,1. Osserman分型被国内外广泛采用,2年内从型 发展为AB型,型: 眼肌型,A型: 轻度全身型,B型: 中度全身型,型: 重症急进型,型: 迟发重症型,临床分型, 型: 占15%20%, 仅眼肌受累,A型:30%, 进展缓慢, 无危象, 眼肌， 骨骼 肌受累,对药物敏感。,B型:25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象,药物敏感性欠佳,临床分型, 型:约10%症状同型, 型:15%, 症状危重, 进展迅速, 数周 至数月达高峰, 胸腺瘤高发, 可 发生危象,药效差, 常需气管切开 &辅助呼吸, 死亡率高,具有HLA-A1A8B8B12 & DW3抗原的MG患者多为女性, 2030岁起病AChR-Ab检出率较低合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好,2. 根据发病年龄性别伴发胸腺瘤AChR-Ab(+)HLA相关性&治疗反应等综合评定MG分为两个亚型:,临床分型,具有HLA-A2A3抗原的MG多为男性, 4050岁发病AChR-Ab检出率较高, 多合并胸腺瘤皮质类固醇疗效好,临床分型,3. 其他类型,约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状 生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失 母亲&患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿症状随抗体 滴度降低而消失 严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机 支持&营养,新生儿MG,临床分型,少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状,婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力,(2)先天性MG,AChR基因突变导致离子通道病, 包括:,慢通道综合征: 离子通道开放期异常延长，对ACh反应增强 奎尼丁有效,快通道综合征: 对ACh反应减弱，抗胆碱酯酶药可能有效,临床分型,3. 其他类型,可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见,辅助检查,1.胸部X线 & CT平扫,约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,2. 电生理检查,低频波幅递减 (5HZ, 右面神经),辅助检查,3. AChR-Ab测定,85%90%的全身型, 50%60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行,辅助检查,1. 诊断,根据病变主要侵犯骨骼肌 症状的波动性 晨轻暮重特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊,诊断&鉴别诊断,可疑病例可通过下述检查确诊,重复活动后受累肌肉肌无力明显加重,AChR-Ab滴度测定,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,AChR-Ab增高 敏感性88% 特异性99% 但正常不能排除诊断,疲劳试验(Jolly试验),疲劳试验(Jolly试验),重复活动后受累肌肉肌无力明显加重,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,新斯的明12mg肌注,20min肌力改善, 约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,诊断&鉴别诊断,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,1. 诊断,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善, 持续约5min为(+),抗胆碱酯酶药物试验,诊断&鉴别诊断, 腾喜龙(tensilon)试验,1. 诊断,用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率约80%应停用抗胆碱酯酶药17h后检查, 否则可假阴性,神经重复电刺激检查,诊断&鉴别诊断,1.诊断,2. 鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,诊断&鉴别诊断,明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状,(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ 传递障碍,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹甲亢&神经症等,诊断&鉴别诊断,2.鉴别诊断,(3)其他肌无力,谢 谢,神经肌肉接头和肌肉疾病,中国医科大学附属一院神经内科 王晓宏,1. 抗胆碱酯酶药,溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量)吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状,不能影响病程,治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,治疗,1. 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,治疗,2.皮质类固醇,大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解,治疗,2.皮质类固醇,硫唑嘌呤(azathioprine) 23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯 酶药改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,治疗,3.免疫抑制剂,病因治疗,骁悉(mycophenolate mofetil) 1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制T & B淋巴细胞增生,治疗,3.免疫抑制剂,副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细 胞减少&水肿等),疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,治疗,4.血浆置换,病因治疗,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d 用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行 副作用: 头痛, 感冒样症状, 12d可缓解,治疗,5.免疫球蛋白,病因治疗,胸部CT (纵隔窗),胸腺瘤,治疗,6.胸腺切除,60岁MG患者 全身型MG(包括老年患者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴复视 约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解,治疗,6.胸腺切除,病因治疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除,可改善&缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现,抗胆碱酯酶药量不足引起 肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生 呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入 口腔分泌物导致危象,肌无力危象,最常见, 约1%MG患者出现 腾喜龙试验可证实,维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复,治疗,治疗,7.危象的处理,出现肌束震颤&毒蕈碱样反应 可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛 &瞳孔缩小,胆碱能危象,应立即停用抗胆碱酯酶药, 待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法,治疗,治疗,7.危象的处理,抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙无效&加重,腾喜龙试验无反应,反拗危象,停用抗胆碱酯酶药, 输液维持&改用其他疗法,治疗,治疗,7.危象的处理,抗胆碱酯酶药不敏感所致,三种危象的鉴别,气管切开无菌操作护理 雾化吸入, 及时吸痰 保持呼吸道通畅,呼吸肌麻痹,立即气管切开 人工呼吸器辅助呼吸,防止并发症(肺不张肺感染等)是抢救成功的关键,治疗,7. 危象的处理,大多数MG患者药物治疗有效 重症患者常死于吸入性肺炎等并发症,预后,周期性麻痹(periodic paralysis),周期性麻痹是一组与钾离子代谢有关的代谢性疾病，以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为主要临床表现。肌无力症状持续数小时至数周，发作时大都伴有血清钾离子浓度的改变，发作间期完全正常，有遗传史者称为家族性遗传性周期性麻痹。,按发作时血清钾的水平可将本病分为三种类型：低钾型、高钾型和正常钾型周期性麻痹。国内以散发性、低钾性周期性瘫痪最常见。,分型,低血钾性周期性麻痹,常染色体显性遗传，我国以散发病例多见 发病机制尚不完全清楚，有学者认为葡萄糖进入肝脏和肌细胞合成糖原，代谢需要带入钾离子，使血液中钾离子浓度降低。另有学者认为糖代谢的中间产物在肌细胞内沉积过多，引起有机物与H+结合，并进入细胞内，K+代替H+内流，引起细胞内渗透压增高和细胞外钾离子浓度降低。,诱发因素：酗酒、饱餐后、受凉、精神刺激、疲劳、月经前后、激烈活动等 发病年龄2040岁多见 男女 症状： 四肢肌肉无力，近端重，下肢重于上肢， 极少累及脑神经支配的肌肉与呼吸肌。个别严 重者可发生呼吸肌麻痹、 心动过速或过缓、 室性心律失常、 血压升高而危及生命,血清K：发作期3.5mmol/L EKG：u波出现、T波低平或倒置、P-R间期和Q-T间期延长， S-T段下移、QRS波增 肌电图：运动电位时限短、波幅低，完全瘫痪时运动电位消失，电刺激无反应。膜静息电位低于正常,诊断,周期性发作的短时期的肢体近端弛缓性瘫痪，无意识障碍和感觉障碍 血钾低于3.5mmol /L 补钾或迅速好转,鉴别诊断,格林-巴利综合征：表现急性近端肌力减退，同时伴有四肢末梢型感觉障碍，脑脊液蛋白细胞分离，血清钾正常，肌电图呈神经源性改变 急性脊髓炎常表现截瘫或四肢瘫，传导束型感觉障碍，大小便障碍，血清钾正常，病程一般长达数周。 癔病性瘫痪患者起病常有精神刺激因素，临床症状表现多样，暗示治疗有效，血清钾正常。,继发性周期性麻痹,甲亢：最常见，甲亢病人常以低钾性麻 痹为首发症状。T3 T4增高原发性醛固 酮增多症:常伴有高血压、高血钠和碱中毒。 肾小管酸中毒:多有高血氯、低血钠和酸中毒。,治疗,补钾 呼吸麻痹者：辅助呼吸 心律失常者：纠正心律失常 甲亢：积极治疗原发病,高钾型周期麻痹(肌强直性周期性瘫痪),常染色体显性遗传 北欧国家为主 症状：肌肉无力由下肢开始躯干上肢 可累及颈肌，眼外肌 每次发作30 60分钟可有肌强直发作(冷水中明显) 血清K：发作时可达7mmol/L 治疗：10%Glucose+胰岛素1020u iv drop,正常血钾型周期性瘫痪(罕见),常染色体显性遗传 10岁前发病 夜间或晨醒时发现四肢或部分肌肉瘫痪 血清K正常 大量生理盐水静脉滴入,多发性肌炎(polymyositis),是一组病因不清，临床以对称性四肢近端肌肉，颈肌，咽喉肌无力，肌肉压痛，血清酶增高为主要表现的弥漫性肌肉炎症性疾病，发病率25人/10万年,临床特点： 病因及发病机制：与自身免疫有关的骨骼肌间 质性和肌纤维变性疾病，亚急性起病，年龄不 限，常有前驱感染史 首发症状：四肢近端无力(骨盆带肌和肩带肌)有5%伴肌肉痛或压痛眼外肌一般不受累，可累及颈肌，咽喉肌，呼吸肌数周数月后可出现肌萎缩。,辅检：ESR快 血清CK 1/3病人类风湿因子 (+)、抗核抗体(+)、24小时尿肌酸 EMG：肌源性损害 病理切片：纤维变性、坏死、再生、炎性细胞 浸润、血管内皮增生 治疗：激素，免疫抑制剂，血浆置换,进行性肌营养不良,进行性肌营养不良是一组遗传性肌肉病变,遗传方式包括常染色体显性、隐性和X连锁隐性遗传，1/3患儿散发特点: 缓慢进行性加重的对称性肌无力& 肌萎缩病变累及肢体 躯干&头面肌， 少数累及心肌根据遗传方式 发病年龄 受累肌肉分布肌肉假肥大病程&预后等分为不同的临床类型主要包括假肥大型、 面肩肱型、 肢带型，眼咽型、远端型肌营养不良等,分为两型: Duchenne型& Becker型,临床表现,最常见类型, X性连锁隐性遗传, 主要影响男性 Duchenne(1868)首先描述 发病率约1/3500男婴, 无明显地理或种族差异,1. 假肥大型,假肥大(Duchenne)型肌营养不良 (Duchenne muscular dystrophy, DMD),假肥大,男性患儿5岁开始出现症状, 早期踮脚鸭步跑步 不稳&易跌倒, 肌无力自四肢近端缓慢进展, 下肢重 骨盆带无力, 走路向两侧摇摆(鸭步) 髂腰肌&股四头肌无力, 登楼&蹲位站立困难, 腰 椎前凸 Gower征-本病特征性表现, 腹肌&髂腰肌无力 仰卧位站起须先俯卧位用双手臂攀附身体直立 翼状肩胛-前锯肌&斜方肌无力, 不能固定肩胛内 缘肩胛游离, 双臂前推时尤明显,临床表现,翼状肩胛,步行困难, 腰椎前凸,Gower征示意图,肢体近端肌萎缩明显 90%的患儿腓肠肌假肥大(肌肉脂肪浸润)-体 积增大坚硬&无力, 也见于臂肌三角肌冈下肌 约1/3的患儿精神发育迟滞,临床表现,女性为基因携带者, 有些携带者可有肢体无力 腓肠肌假肥大&血清CK,腓肠肌假肥大,EMG-典型肌源性损害 血清CKLDHGOTGPT醛缩酶(CK50倍 以上), 尿肌酸, 肌酐 病程晚期心脏受累, ECG异常,临床表现,Duchenne型在PMD中病情最严重, 与患儿家族遗传代数成反比, 受累代数愈多, 病情愈轻, 散发病例最严重, 预后不良,Becker(1957)首先报告, Becker型较少见 肌肉Dys水平正常, 但蛋白性质改变(良性型) 具有DMD基本特征: X连锁隐性遗传, 腓肠肌假肥 大, 近端肌无力, 血清CK水平, 肌源性损害EMG 不同点: 发病(11岁)&死亡年龄(42岁)较晚, 进展 慢,病程25年, 40岁后仍能行走, 通常不伴心肌 受累&认知功能缺损, 血清CK不显著, 预后好,临床表现,(2) Becker型肌营养不良 (Becker muscular dystrophy, BMD),1. 假肥大型,常见的常染色体显性遗传肌病 遗传缺陷: 4q35染色体, 同源框基因(长约180个 碱基对的DNA序列)重组,临床表现,2. 面肩肱(Landouzy-Djerine)型肌营养不良 (facioscapulohumeral dystrophy),自儿童期至中年, 多在青春期发病 肌无力典型局限于面肩&臂肌, 常见翼状肩胛, 心脏不受累, 临床严重程度差异颇大,临床表现,早期症状: 表情肌无力, 眼睑闭合不全吹哨&鼓腮困难 面肌萎缩, 呈斧头脸特殊肌病面容 逐渐侵犯上肢带肌如三角肌/冈上肌/冈下肌, 以及肱二头肌肱三头肌&胸大肌上半部 三角肌&腓肠肌偶见假肥大 肩胛肌受累出现翼状肩胛 口轮匝肌假肥大, 口唇变厚微噘 胫前肌/腓骨肌常受累, 下肢远端可无力&足下垂 一般不伴心肌损害, 病变可向躯干肌&髋肌蔓延 病情进展缓慢, 一般不影响正常寿命,临床表现,EMG显示肌源性损害 肌肉活检表现肌病征, 但组织学改变较轻 血清CK水平正常或轻度增高,临床表现,包含一组肌营养不良变异型 常染色体显性或隐性遗传, 散发病例不少见 病变主要累及肢体近端 此型有Dys存在, 无Xp21突变 一般包括: 不符合DMDBMD或面肩肱型肌营养 不良诊断标准, 但表现肢带肌无力患者,临床表现,3. 肢带型肌营养不良(limb-girdle dystrophy)-Erb型,儿童晚期青少年或成年