利拉鲁肽降低内脏脂肪.ppt

利拉鲁肽减少内脏脂肪 降糖之外，更多获益,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,t2dm两大病理生理缺陷胰岛素抵抗和早相分泌缺失,胰岛素抵抗与多种疾病相关,肥胖可增加胰岛素抵抗程度,增加胰岛素抵抗 损害细胞功能 增加心血管疾病风险,chan et al. diabetes care 1994;17:961; colditz et al. ann intern med 1995;122:481,肥胖可增加t2dm的发生风险,国内外指南一致关注t2dm的综合管理,handelsman y,at el, endocrine practice,2011;17(suppl2),march/april; 2010版中国2型糖尿病防治指南.,2011 aace指南： “以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为 治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标” 综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、 体重管理和抗凝,2010 cds指南： 应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的 综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善 生活方式等治疗措施,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,2型糖尿病人群, 肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者,%,2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重 体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,1. mokdad ah, et al. diabetes care. 2000;23(9):1278-83; 2. parvez hossain, et al. n engl j med. 2007; 356(3): 213-5; 3. china national diabetes and metabolic disorders study group. plos one, 2013, 8(3): e57319.,20072008年, 中国成人(20岁), n=46024 超重(bmi24,28kg/m2), 肥胖(bmi28kg/m2), 内脏型肥胖(腰围男90cm, 女85cm),肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险,1. mokdad ah, et al. diabetes care. 2000;23(9):1278-83; 2. parvez hossain, et al. n engl j med. 2007; 356(3): 213-5. 3. bogers et al. arch intern med 2007;167:17208,体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重,bmi每增加5kg/m2， 冠心病死亡率增加30%,中国2型糖尿病人群中： 肥胖发病率为 24.3% 内脏型肥胖发病率高达 45.4%,2型糖尿病患者的内脏型肥胖发病率更高,china national diabetes and metabolic disorders study group. plos one, 2013, 8(3): e57319.,20072008年, 中国成人(20岁), n=46024 超重(bmi24,28kg/m2), 肥胖(bmi28kg/m2), 内脏型肥胖(腰围男90m, 女85cm),脂肪组织的分布和肥胖的类型,内脏脂肪 (vat) 又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖 脂肪堆积在腹腔/腰部以上（苹果形体型） 内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺,皮下脂肪(sat) 位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团 脂肪堆积在腰部以下（梨形体型）,腰围是评价内脏型肥胖最常用的临床指标,中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准,中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用), 2003； china national diabetes and metabolic disorders study group. plos one. 2013; 8(3): e57319;,虽然bmi较欧美人低，中国人内脏型肥胖依然严重,中国肥胖发病率大约是美国的1/3,中国内脏型肥胖发病率超过美国的1/2,china national diabetes and metabolic disorders study group. plos one. 2013; 8(3): e57319; ford es, et al. int j obes (lond). 2011;35:736-43.,中国标准 肥胖: bmi28kg/m2 内脏型肥胖: 腰围 男90cm, 女85cm,数据分别来自20072008年, 中国和美国成人(20岁), 中国 n=46024; 美国 n=5555,美国标准 肥胖: bmi30kg/m2 内脏型肥胖: 腰围 男102cm, 女88cm,内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素,多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系,上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成 (63例发展为糖尿病) 结果显示，内脏脂肪90 cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加 校正年龄、igr、高血压和血脂异常,ye y., et al. int j obes (lond). 2009; 33(9):1058-62.,ct扫描：2位研究对象的bmi和总脂肪含量相同,desprs j-p. eur heart j suppl. 2006;8(suppl b):b4-12.,脂肪量: 19.8kg 内脏脂肪: 155cm2,脂肪量: 19.8kg 内脏脂肪: 96cm2,bmi与总脂肪量相同，但内脏脂肪含量可不同,根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用ct进行测量,international journal of obesity, 2006;30: 11635.,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,n=416,白种人,日本人,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,andr tchernof, et al. physiol rev. 2013; 93: 359404.,内脏脂肪分泌多种对代谢有害的脂肪/炎症因子,wajchenberg bl., et al. horm metab res. 2002; 34: 616-21.,内脏脂肪(vat)与皮下脂肪(sat)脂肪细胞的主要特点比较,内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害细胞,haber et al 2003; zraika et al 2002, ffa,胰岛素抵抗 高甘油三酯血症,ffa: 游离脂肪酸,内脏&全身循环,门脉系统,短期 刺激胰岛素分泌 长期 损害细胞分泌功能,内脏脂肪增加，胰岛素抵抗程度加重,indulekha k,clinical biochemistry,2011; 44: 281287,内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,log homa-ir,log homa-ir,（177.8）,（259.8）,内脏脂肪（cm2）,皮下脂肪（cm2）,p=0.040,p=0.147,研究对象随机从cures 研究中选出(chennai urban rural epidemiological study, india),n=227 内脏脂肪通过ct测定,carey vj.; et al. am j epidemiol, 1997;145(7):614-9.,随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高,腰围增大(内脏脂肪增多)是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标,护士健康研究(1986-1994年), n=43581 校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素 采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度,dagenais gr.; et al. am heart j 2005;149:54-60.,随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高,hope研究, n=8802,hope: heart outcomes protection evaluation,随访4.5年，校正bmi，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，hdl-胆固醇，总胆固醇等因素,体重降低10可以带来多重益处,%,全因死亡,糖尿病 死亡风险,肥胖相关肿瘤风险,空腹血糖,1. williamson df, et al. am j epidemiol 1995; 141: 1128-41 2. lean mej, et al. diabetic med 1990; 7: 228-33 3. anderson et al. j am coll nutr 2003;22:3319,降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命,2型糖尿病患者: 确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月 体重减少10kg预计可恢复大约 35% 的预期寿命,lean et al. diabetes metab 1990;7:22833,从诊断后的预期寿命(年),前12个月体重的减少 (kg),内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数,日本人群, 年龄48.010.5岁, bmi 24.22.9 kg/m2, n=2336 采用腹部生物电阻抗分析(bia)技术 检测3个代谢危险因子： 血压升高 (sbp130mmhg 和/或 dbp85mmhg)、 血脂异常 (空腹或餐后甘油三酯分别1.69或2.27mmol/l 和/或 hdl-c1.04mmol/l)、 血糖异常/糖耐量受损 (空腹或餐后血糖分别6.1或7.77mmol/l),内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数,1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关,直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子,diabetes care. 2007; 30(9): 2392-4.,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用,1. silvil e, jama. 2002;287: 360-72; 2. aace comprehensive diabetes management algorithm. endocr pract. 2013;19:327-36.,glp-1降低体重的作用机制,holst. physiol rev. 2007;87:140939.,原代肝细胞培养, glp-1抑制脂肪合成酶的表达和活性, 并增加脂肪酸氧化酶的表达,ben-shlomo s., et al. j hepatol. 2011, 54(6): 121423.,脂肪合成关键酶：fas：脂肪酸合成酶； scd-1：硬脂酰辅酶a去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化； 转录因子：srebp-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积； 脂肪酸氧化酶：cpt1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积； 蛋白分析：acc：乙酰辅酶a羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-acc）后失活。,病例报道: glp-1ra显著降低肝脏脂肪含量,tushuizen m. e., et al. liver international, 2006. 26:10157.,1h mrs: 质子核磁,59岁男性, 2型糖尿病 艾塞那肽+二甲双胍治疗44周 腹部mri和 1h mrs检测肝脂肪含量 肝脂肪含量降低73% 肝酶显著改善(alt由46降至20iu/l，下降26iu/l),daniel jc., et al. plos one. 2012; 7(12): e50117.,t2dm合并肥胖、肝脂肪变性 n=25 (利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例) glp-1ra治疗6个月 1h mrs检测肝内脂肪 治疗后肝内脂肪下降42%,glp-1ra显著降低肝内脂肪含量,利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积,1. lykkegaard et al. schizophr res 2008;103:94103.,奥氮平/ 利拉鲁肽,奥氮平,利拉鲁肽,生理盐水,肠系膜脂肪 (g),大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1,雌性sd大鼠 (n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用,利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重,nauck m., et al. diabetes obes metab. 2013;15(3): 204-12.,lead-2研究两年结果,体重的变化 (kg),各组均与二甲双胍联用,体重降低的2/3是脂肪组织的减少 (利拉鲁肽1.8mg),利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织,jendle et al. diabetes obes metab. 2009;11:116372.,lead-2研究,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.,jendle et al. diabetes obes metab .2009;11:116372.,腰围 (cm),利拉鲁肽显著减小腰围,nauck et al. diabetes care. 2009;32:8490.,lead-2研究,平均值sd,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多,zinman b, et al. diabetes 2010; 59 (suppl. 1) (abstract 1894-p