课件：抗菌药物的基础知识.ppt

抗菌药物的基础知识,-,宿主-人,药物-抗生素,病原,感染,防御机制,药代动力学,不良反应,耐药性,抗感染,目录,-,病原,病毒 细菌 真菌 寄生虫（原虫、蠕虫等） 不典型病原体（支原体、衣原体 )、立克次体等,-,细菌分类,-,细菌的革兰染色,G+的葡萄球菌,G-的大肠杆菌,-,细菌的分类-根据对氧气的需求分类,需氧菌：在有氧气的条件下生长 专性需氧菌(需氧程度最高)：须依赖有氧环境才能生长 厌氧菌：在有氧气条件下不能生长 专性厌氧菌 (如类杆菌属)：不能在有氧环境中生存 兼性厌氧菌：不论在有氧或无氧环境中都能生存 兼性厌氧菌和专性厌氧菌可通过共生状态生存,由于厌氧菌难以分离和培养，因此其鉴别可能需费时2周 开始治疗厌氧菌感染须依赖其它提示诊断的信息来源如体格检查、既往病史、流行病学依据等 厌氧菌感染通常采取经验治疗,-,细菌的分类,细菌根据形状不同被分类为：球菌(A)、杆菌(B)、螺旋菌(C),-,感染部位全身,呼吸系统 消化系统 神经系统 泌尿系统 皮肤,腹腔 骨关节 败血症 医源性感染（手术等）,-,社区获得性肺炎（Community Acquired Pneumonia, CAP）：在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质) 炎症,包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内 医院获得性肺炎（Hospital Acquired Pneumonia, HAP）:患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48 h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。,社区感染和医院感染,-,社区感染和医院感染,医院感染 入院48小时后 耐药菌较多 条件致病菌较多,社区感染 入院48小时内 耐药菌较少 条件致病菌较少,入院,出院,此期间发生的感染医院感染,潜伏期,潜伏期,-,呼吸道感染常见致病菌,社区获得性： 肺炎链球菌 （肺炎球菌) 流感嗜血杆菌 (流感杆菌) 卡他莫拉菌 医院获得性： 金黄色葡萄球菌 肠杆菌类（大肠杆菌等） 流感嗜血杆菌 (流感杆菌) 铜绿假单胞菌 鲍曼氏不动杆菌,-,泌尿道感染的头号杀手大肠杆菌,诊断和临床情况 常见病原体 急性非复杂性尿路感染（膀胱炎、尿道炎） 大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌 急性非复杂性肾盂肾炎（轻、中、重度） 大肠杆菌、肠球菌 复杂性尿路感染（梗阻、反流、氮质血症、 大肠杆菌、假单胞杆菌、肠球菌 肾移植）、无症状菌尿、学龄前儿童 前列腺炎，急性 与性传染有关 淋球菌、沙眼衣原体 35岁以上 肠杆菌科 前列腺炎（慢性细菌性、非细菌性） 肠杆菌80%、肠球菌20%、假单胞菌属,-,手术感染,感染的原因 手术本身的性质 清洁手术 污染手术 手术操作过程 病人抵抗力降低 环境因素 主要表现 切口红肿热痛 不明原因发热 白细胞升高,主要病原菌 深部多为混合感染 皮肤软组织多为革兰阳性菌感染 革兰阳性菌 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 革兰阴性菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌 厌氧菌,-,抗生素分类,内酰胺类抗生素 青霉素族： 头孢菌素类： 其他内酰胺类抗生素：头霉素 青霉烯及碳青霉烯 单环内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 氧头孢烯类抗生素 氟喹诺酮类 糖肽类 氨基苷类 盐肽类多粘菌素B 大环内酯类 四环素类 氯霉素类 林可霉素类 利福霉素类 磷霉素类,-,内酰胺类抗生素青霉素族,青霉素类青霉素(penicillin G) 苯氧青霉素(phenoxylpenicillins)耐酶青霉素 甲氧西林(Methicillin)：抗菌活性不强，不良反应多，我国已停产 萘夫西林(Nafcillin, 乙氧萘青霉素)：耐青霉素酶，对耐酶金葡活性苯唑青 异恶唑组青霉素(Isoxazoly penicillin)：对厌氧、G无效 苯唑青霉素(Oxacillin新青) 氯唑青霉素(Cloxacillin,邻氯青霉素) 双氯青霉素（Dicloxacillin） 氟氯青霉素(Flucloxzcillin) 广谱青霉素 1、氨基青霉素(Aminopenicillins)：对流感、肠球、大肠敏感，对绿脓、肺克、肠杆无效 氨苄西林 水解为氨苄青霉素：海他、匹氨、美坦、酞氨、巴坎西林 氨苄西林同类：阿莫西林Amoxicillin；依匹西林氨苄；环己西林氨苄 2、抗假单胞菌类青霉素：羧苄西林Carbencillin；替卡西林ticarcillin(肺克无效)； 磺苄西林Sulbencillin；派拉西林(氧哌嗪青霉素)； (肺克、大肠杆菌无效) 阿帕西林； 苯咪唑青霉素：阿洛西林；美洛西林； 主要作用于G的青霉素： 1、 美西林、匹美西林，2、替莫西林Temocillin (G+、绿脓无效),-,抗生素的发展历史,1907年Gelmon首先报道磺胺药 1929年Fleming发现青霉素 1940年Florey、Chain将青霉素用于临床 1944年以后链霉素、土霉素、氯霉素、万古霉素等相继被发现 1959年发现青霉素及-内酰胺抗生素母环，合成了半合成-内酰胺抗生素 1969年-内酰胺酶抑制剂开始研制 80年代后人工合成了喹诺酮类抗生素并广泛应用于临床,-,头孢菌素类抗生素,1962 年, 第一代口服头孢菌素类抗生素头孢氨苄( Cephalex in) 问世 第一代头孢菌素：对青霉素酶稳定，但可被许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶破坏，仅用于产青霉素酶金葡菌及某些革兰阴性菌感染。 头孢噻吩（先锋I号) 头孢噻啶（先锋II号) 头孢氨苄、头孢羟氨苄（先锋IV号) 头孢唑啉（先锋V号) 头孢拉定（泛捷复、先锋VI号）,-,20 世纪70 年代开始相继上市第二代头孢菌素 第二代头孢菌素类：对革兰阳性菌的活性与第一代相似，对革兰阴性菌的作用强于第一代，肾毒性较第一代小。 头孢孟多 头孢呋新（西力欣） 头孢克罗（希刻劳） 头孢丙烯（施复捷) 头孢尼西 头孢雷特 头孢替安等。,-,从1981 年开始, 第三代头孢菌素类抗生素进入市场 第三代头孢菌素：对革兰阳性菌作用逊于第一、二代头孢菌素，但对革兰阴性菌作用优于第二代，其中一些药物有较强的抗绿脓杆菌作用，肾毒性较第二代少见， 头孢噻肟（凯福隆) 头孢地嗪（莫敌) 头孢曲松（罗氏芬、菌必治） 头孢他啶（凯复定、复达欣） 头孢哌酮（先锋必）、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深） 头孢妥仑匹酯（美爱克） 头孢布烯（先力腾） 头孢特仑酯（富山龙）,-,20 世纪90 年代开始有第四代头孢菌素类抗生素上市 第四代头孢菌素：抗革兰阴性菌作用与第三代头孢菌素相似，但抗革兰阳性菌作用优于第三代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）。,-,21,各代头孢菌素大致比较,-,内酰胺类抗生素头孢菌素类,第一代头孢菌素： 共同的特点： (1) 对青霉素酶稳定，但易被内酰胺酶水解 (2) 对G+除肠球菌、MRSA以外均敏感，对产青霉素酶的金葡有效 (3) 对G效果差 头孢唑啉Cefazolin 先锋，凯福卓 厌氧敏感 头孢拉定Cefradine 先锋，厌氧菌敏感(除脆弱类杆菌外) 头孢硫咪Cefathiamidine 头孢18 仙力素 头孢氨苄Cefalexin 先锋 口服 头孢羟氨苄Cefadroxil 口服先锋 头孢塞吩Cefalothin 先锋(肾毒性强) 头孢塞啶Cefaloridine 先锋(肾毒性强) 头孢乙晴Cefacetrile 先锋 头孢匹林Cefapirin 先锋 头孢曲泰Cefatrizine 口服先锋、 头孢沙定Cefroxadine 先锋,-,内酰胺类抗生素头孢菌素类,第二代头孢菌素 共同特点：抗菌谱G =一代头孢 如：流感、吲哚变形、肠杆、肺炎杆菌 耐药：MRSA、肠球菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌 头孢孟多Cefamandole 头孢呋新Cefuroxime西力欣 耐酶，能透过血脑屏障， 头孢尼西Cefonicid 头孢雷特Ceforanide 头孢替安Cefotian 头孢克罗Cefaclor 希刻劳,-,内酰胺类抗生素头孢菌素类,第三代头孢菌素 共同特点：(1)对内酰胺酶稳定，对G抗菌活性强，G+不如一代头孢， (2)能透过血脑屏障 1、头孢噻肟(cefataxime 凯福龙、凯帝龙、乐施福定)： 耐药：肠球菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、绿脓杆菌 2、头孢三嗪ceftrizxoe头孢曲松(罗氏芬): 广谱、长效、高效、低毒，肝肾双向排泄 敏感：对脑膜炎双球、流感嗜血杆、变形杆 头孢噻肟 耐青霉素、大环内酯肺炎链球菌 耐药：产ESBL菌(大肠杆，肺炎克雷伯杆菌) 阴沟肠杆、脆弱杆菌、吲哚阳性变形杆菌 3、头孢唑肟ceftizoxime 盖保世灵、安普西林、头孢去甲噻肟 4、头孢甲肟cefmenoxime 倍司特克,-,内酰胺类抗生素头孢菌素类,第四代头孢菌素 1、头孢吡肟cefpime (马斯平) 特点：体内活性高、 对G+ 三代头孢，对G有效，阴沟肠杆菌最强 近年对绿脓敏感性增加， 特别是产AmpC酶肠杆菌科、产气肠杆菌、 弗劳地枸橼酸菌、铜绿假单胞菌 耐药：MRSA、肠球菌、嗜麦芽假单胞菌、 厌氧菌属中的脆弱类、难辩梭菌 2、头孢匹罗 cefpirome 许多三代头孢,-,内酰胺类抗生素头孢菌素类,其他内酰胺类抗生素 (一)头霉素： 头孢西丁cefoxitin 美福仙，抗菌谱 = 二代头孢 抗厌氧菌 头孢美唑cefmetazole 略美福仙 (二)青霉烯及碳青霉烯： 1、青霉烯 2、碳青霉烯类： 敏感：对GG均有效，特别对肠杆菌科、嗜肺军团菌。 耐药：肠球菌、嗜麦芽假单胞、洋葱假单胞、MRSA 砂眼衣原体 +氨基糖甙类：协同 头孢类：拮抗 (1)硫霉素 (2)亚胺培南Imipenem(硫霉素衍生物)。泰能(亚胺培南/西司他丁) (3)美罗培南,-,单环内酰胺类： 氨曲南、卡芦莫南： 对G需氧菌作用强：大肠杆、克雷伯、沙雷、 奇异变形杆、绿脓及其它假单胞菌属 体内分布广：脓液、心包液、胸水、胆汁、肺、肾 耐酶(微生物对青霉素类、头孢类、氨基糖苷类耐药可用) 过敏少，费用低,内酰胺类抗生素,-,内酰胺酶抑制剂 (细菌耐药源于质粒传递产生内酰胺酶致一些药物酰胺环水解而失活) 竞争性抑制：可逆性竞争：耐酶青霉素(甲氧西林) 不可逆性竞争： 1、克拉维酸： 2、青霉烷砜：舒巴坦、 他唑巴坦 单用效果差，联合应用加强原有抗生素的抗菌力量。,内酰胺类抗生素,-,三种酶抑制剂的抑酶作用比较,注：高+；较高+；中等；+；低+,王睿, 等. -内酰胺酶抑制剂研究进展. 中华临床医药 2001;2(1):8-10,-,喹诺酮类：抑制细菌核酸合成。,-,2019,-,31,上市30年，数亿张处方证明了西力欣安全可靠， 堪称抗生素家族中的经典品牌！,西力欣发展史,2019,-,32,(1)抑制转肽酶的活性 细菌细胞壁缺损。 (2)触发细菌的自溶酶活性 细菌自溶。 (3)人体细胞没有细胞壁， 不受-内酰胺类抗菌药物影响，故对人毒性较小。,西力欣抗菌机制：,抑制细胞壁合成，致细菌死亡,2019,-,33,西力欣克服了第一代头孢菌素易耐药的问题， 对葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等产生的-内酰胺酶相当稳定，因此对产-内酰胺酶的病原菌亦具有活性,汪复 张婴元.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2004,第二代头孢菌素西力欣 对-内酰胺酶稳定,2019,-,34,西力欣 化学结构,增强对-内酰胺酶 的稳定性,其结构上7-位的 “-NOCH3”侧链，增加了-内酰胺环的空间位阻，保护-内酰胺环结构免遭酶解，保持了药物对酶的稳定性及较高的药物敏感性,顺式甲氧亚胺基结构,2019,-,35,西力欣治疗 社区获得性呼吸道感染和泌尿生殖系统感染,强效抗菌活力，显著改善症状 适于序贯治疗，缩短住院时间，降低治疗成本,2019,-,36,西力欣对门诊常见的病原菌 具有良好的杀菌效力,抗生素 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉氏菌 金葡菌 阿莫西林 + +/- +/- +/- 头孢克洛 + +/- +/- +/- 西力欣（片） + + + +,Pichichero ME. Assessing the treatment alternatives for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1994;13(1 Suppl 1):S27-34,2019,-,37,诊断和临床情况 常见病原体 急性非复杂性尿路感染（膀胱炎、尿道炎） 大肠埃希菌、葡萄球菌、肠球菌属 急性非复杂性肾盂肾炎（轻、中、重度） 大肠杆菌、变形杆菌属 复杂性尿路感染、反复发作性尿路感染、 大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、肠球菌 无症状菌尿 急性前列腺炎 大肠埃希菌、沙眼衣原体、淋球菌 慢性前列腺炎 肠杆菌、肠球菌、铜绿假单胞菌,西力欣治疗泌尿生殖系统感染,泌尿道感染的头号杀手大肠杆菌,汪复 张婴元.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2004,2019,-,38,大肠杆菌对头孢呋辛西力欣 具有高度的敏感性,大肠杆菌对头孢呋辛西力欣及环丙沙星的敏感性比较,100 80 60 40 20 0,头孢呋辛西力欣 环丙沙星,注：带数据仅限于大肠杆菌ESBL(一),1994,1995,1996,1997,1998,1999*,2000*,2001*,（年）,(%),n=564,n=516,n=711,n=687,n=656,n=172,n=323,n=1796,2019,-,39,头孢呋辛西力欣在体内很少代谢， 至少95%以上的给药量以原型从泌尿道排出,0,1mg/l,2mg/l,3mg/l,大肠杆菌MIC值,奇异变形杆菌MIC值,2000mg/l,2.9mg/l,0.7mg/l,头孢呋辛西力欣 在尿道中的药物浓度,2019,-,40,头孢呋辛西力欣治疗泌尿道感染有显著疗效,单纯性 复杂性,120 100 80 60 40 20 0,临床治疗有效率,病原学治愈率,(%),注：单纯性泌尿道感染(n=152)：具备急性下尿路感染的典型症状如尿频、尿 急、尿痛、脓尿但无并发症。头孢呋辛西力欣250mg Bidx5天 复杂性泌尿道感染（n=177）：患有尿路感染、急性肾盂肾炎或进行性菌尿 并伴有并发症。头孢呋辛西力欣250mg Bidx5天,97%,83.8%,72%,97.4%,n=140,n=154,n=101,n=156,2019,-,41,怀孕妇女因尿急症状至妇产科就诊的两大病因：,泌尿道感染 下生殖道感染,2019,-,42,在选择药物时，妇产科医生不仅仅要考虑药物的治疗效果，还要考虑其毒性反应、给药途径是否方便以及药物的费用。,2019,-,43,“头孢呋辛西力欣是妊娠期急性肾盂肾炎的首选用药”, Ovalle A, Martinez MA, Wolff M, Cona E, Valderrama O, Villablanca E, Lobos L.,头孢呋辛西力欣 头孢拉定,80 60 40 20 0,细菌学治愈率（%）,失败率（%）,78.8%,59.2%,21.1%,40.8%,P0.05,注：此项研究，病例数共101人，随机分两组，分别用头孢拉定（病例数49人）、 头孢呋辛西力欣（病例数52人）进行对照治疗。 静脉注射头孢呋辛西力欣750mg Tid iv x 14天,2019,-,44,西力欣治疗泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染临床疗效确切,23.Scott L.et al. Cefuroxime axetil: an updated review of its use in the management of bacterial infections. Drugs. 2001;61(10):1455-500,2019,-,45,16.汪复等。抗菌药物临床应用指南。2008年2月第1版,指南推荐： 西力欣治疗社区获得性感染经典之选,2019,-,46,95%以上的尿路感染由大肠埃希菌引起；细菌性前列腺炎的常见致病菌为大肠埃希菌或其他肠杆菌科细菌 头孢呋辛（西力欣 ）有效针对泌尿生殖系统感染的常见致病菌 头孢呋辛（西力欣 ）尿药浓度远超过常见致病菌的MIC值 急性肾盂肾炎、复杂性尿路感染等都将头孢呋辛（西力欣 ）列为临床首选用药,抗菌药物临床应用指导原则 汪复 张婴元.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2004,2019,-,47,西力欣剂型全面，适于序贯治疗,商品名： 西力欣 英文名： ZINACEF 剂 型： 针剂,片剂 化学名： 西力欣针剂- 头孢呋辛钠 (750mg/支） 西力欣片剂- 头孢呋辛酯（250mg/片）,2019,-,48,西力欣用于序贯治疗的独特优势,指同一种抗生素不同剂型间的转换，即由静脉治疗转为口服，药效不变 中重度感染时，通过静脉给药血药浓度高，起效快，迅速控制感染；待患者感染的临床症状或体征明显好转，可予口服给药,蓝红.抗菌药物的序贯疗法.国外医药抗生素分册.1998；19（5）：338-341 张大禄等.抗菌药物序贯疗法推广的必要性与可行性.中国医院药学杂志.2001；21（3）：159-161 贾东岗等.抗生素的序贯疗法及其研究进展.药物与临床.2004；22（3）：144-148,序贯疗法（Sequential therapy）：,2019,-,49,序贯疗法的优越性,-内酰胺类药物的抗菌活性为时间依赖性，即给药期间药物浓度超出致病菌MIC的时间（TMIC）越长，则抗菌活性越强。这类药物的给药策略是尽量延长给药期间药物浓度超出致病菌MIC的时间 通过加大给药剂量、增加投药次数、选用半衰期长的药物或持续静滴给药，或者采用口服给药序贯治疗达到延长给药期间药物浓度超出致病菌MIC的时间的目的 前者的缺陷是增加药费支出和病人痛苦（尤其是儿童患者），还可能因长期静脉输液引起静脉炎、深静脉血栓等并发症；而口服给药相对廉价，服用方便，不会给病人带来痛苦。大量的临床研究证实，序贯疗法有效、方便、费用低,蓝红.抗菌药物的序贯疗法.国外医药抗生素分册.1998；19（5）：338-341 张大禄等.抗菌药物序贯疗法推广的必要性与可行性.中国医院药学杂志.2001；21（3）：159-161 贾东岗等.抗生素的序贯疗法及其研究进展.药物与临床.2004；22（3）：144-148,2019,-,50,西力欣用于序贯治疗方便、有效、费用低,第二代口服头孢菌素，如头孢呋辛等，既增强对革兰阴性杆菌的抗菌活性，并有较长的半衰期，服用常规剂量即可达到有效抗菌浓度并维持较长时间，完全可以替代注射用制剂来治疗一些严重感染性疾病 从而减低了治疗方案所需要的医疗条件，使患者在病情稳定的情况下，提前出院继续治疗，缩短住院时间，提高床位使用率，降低治疗总费用,蓝红.抗菌药物的序贯疗法.国外医药抗生素分册.1998；19（5）：338-341 张大禄等.抗菌药物序贯疗法推广的必要性与可行性.中国医院药学杂志.2001；21（3）：159-161 贾东岗等.抗生素的序贯疗法及其研究进展.药物与临床.2004；22（3）：144-148,2019,-,51,西力欣耐受性良好,西力欣的不良反应轻微短暂，耐受性良好 患者有肾功能障碍时不必减量，只有当肌酐 清除率20ml时，减量使用,汪复 张婴元.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2004,2019,-,52,FDA证实： 西力欣具有良好的耐受性，临床试验证明西力欣不良反应发生率低 药物不良反应非常罕见（1/10000），多数程度较轻，呈一过性。 常见不良反应为静脉注射部位局部反应及胃肠道反应等,*用以确定发生频率从非常常见到罕见的各类不良反应的数据是从大规模临床研究中获得的。对于其他不良事件的发生频率（即：发生频率1/1000的不良反应等），主要使用上市后监测数据且通常参照报告率而不是实际发生频率。,24.西力欣国外产品说明书 25.西力欣国内产品说明书,2019,-,53,头孢呋辛(西力欣)在北京、上海等地区抗菌药物临床应用中均被列为“非限制性用药”,抗菌药物临床应用指导原则 上海市实施细则,西力欣： 疗效确切、安全性良好 被指定为临床非限制性用药,2019,-,54,头孢呋辛主要用于治疗甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染