课件：喹诺酮的几点认识.ppt

喹诺酮的几点认识,赵黎明 2012.2,2019,-,1,2019,2,三方面内容,-,2019,3,三方面内容,-,治疗社区感染的三大药物,2019,4,-,2019,呼吸道致病菌,抗菌药物,5,可能有用的Tips 儿科感染性疾病学会（PIDS）和美国感染性疾病学会（IDSA）共同出台了美国首个儿童社区获得性肺炎管理的临床实践指南，于2011年8月30日在线发布于临床感染性疾病杂志（Clin. Infect Dis.）。,-,可能有用的Tips 指南中关于门诊和住院CAP患儿抗菌药物的初始经验选择部分，结合了患儿的年龄及可能的病原（细菌性、非典型微生物或流感病毒），提出了不同的详细推荐； 其中，细菌性CAP首选大剂量阿莫西林，免疫功能低下者首选头孢曲松或头孢噻肟； 疑似CA-MRSA所致CAP则加用万古霉素， 非典型微生物所致CAP首选阿奇霉素， 流感病毒所致CAP首选奥司他韦（7岁者也可选择扎那米韦）； 注意：在可替代选择的药物中还有多西环素（限用于7岁者）、左氧氟沙星/莫西沙星（限用于骨骼发育已成熟者）；,2019,6,-,新老喹诺酮,2019,关注“呼吸喹诺酮（新喹诺酮）”,7,-,2019,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,肺炎支原体,肺炎衣原体,嗜肺军团菌,呼吸喹诺酮,8,-,四大经典呼吸喹诺酮,2019,9,-,抗菌活性,2019,10,-,2019,药代动力学（体内）,11,-,左氧氟沙星,2019,12,-,2019,13,-,2019,14,-,2019,可能有用的Tips： 氨曲南和头孢他啶侧链相同,但对某些除绿脓之外的假单胞菌和不动杆菌抗菌活性差,15,-,加替沙星,2019,16,-,2019,17,-,莫西沙星,2019,可能有用的Tips: 全国HP学组进行的HP对常用抗生素的耐药流行病学调查发现，甲硝唑的耐药率大于70%，克拉霉素的耐药率为23%，阿莫西林耐药率较低，为2.7%。喹诺酮类抗生素现已广泛应用，但是目前HP对喹诺酮类药物的耐药率也有所上升;其中左氧氟沙星耐药率为20%30%，莫西沙星耐药率还要高；,18,-,莫西沙星在下列组织中达到高浓度： 如:肺（上皮液、肺泡巨噬细胞、支气管组织），窦（筛窦、上额窦、鼻息肉），其药物浓度超过血浆浓度；,2019,口服单次剂量给药0.4g后人体组织中的药物平均峰浓度如下,19,-,2019,遵循“局部用药”原则,20,-,吉米沙星,2019,21,-,2019,*AUIC: 前一数字为全部药物AUC/MIC；后一数字血清游离药物AUC/MIC；,22,-,2019,从药代动力学/药效学特点（PK/PD）分析，喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物；该类药物决定其临床疗效和减少耐药发生的药代动力学/药效学参数是：AUC24/MIC和Cmax/MIC；,在免疫健全者感染时要求AUIC达到2530 免疫抑制者则要求AUIC达到100125,由喹诺酮类对肺炎链球菌的PK/PD参数，可见呼吸喹诺酮类较现在常用的环丙沙星(AUIC20)具有更优良的药效学特性；,23,-,2019,24,-,2019,药代动力学特性比较,25,-,2019,26,三方面内容,-,抗假单胞菌喹诺酮,2019,1. 中华医学会呼吸病学分会感染学组,合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识，2009 2. American Thoracic Society;，Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia，2005,27,-,研究的目的比较左氧氟沙星或环丙沙星与阿米卡星、头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、哌拉西林三唑巴坦对具有不同耐药参数的铜绿假单胞菌和不动杆菌的协同作用； Drago棋盘分析法结果表明： 对于铜绿假单胞菌和不动杆菌，所有的联合用药均有协同和相加作用； 左氧氟沙星或环丙沙星无显著差异,左氧氟沙星或环丙沙星与其它抗生素联用未发现拮抗作用；在杀菌曲线中对所有试验菌株均有协同作用； 左氧氟沙星和环丙沙星与头孢他啶联用对所有试验菌株具有协同作用； 结论：氟喹诺酮与-内酰胺类 (特别是头孢他啶)或阿米卡星联用可增强对铜绿假单胞菌和不动杆菌的活性。,2019,左氧氟沙星和环丙沙星与其它抗生素联用 对铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性,Drago L ,De Vecchi E, Nicola L, et al . Chemotherapy , 2004 , 50 : 202Activity of levofloxacin and ciprofloxacin in combination with cefepime, ceftazidime, imipenem, piperacillin-tazobactam and amikacin against different Pseudomonas aeruginosa phenotypes and Acinetobacter spp.,28,-,2019,抗菌药物的选择应用,29,新编药物学第17版，(2011年）,-,COPD急性加重期抗菌药物应用参考表,2019,中华人民共和国卫生部，慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版）,30,-,SanFord Guide,2019,不同细菌感染抗菌药物治疗的推荐,31,-,SanFord Guide,2019,某些高度耐药细菌的治疗选择,32,-,抗假单胞菌感染联用药物,2019,33,-,环丙沙星是对绿脓杆菌活性最强的喹诺酮类抗菌药物； 治疗绿脓杆菌感染需多药联合（包括环丙沙星在内）； 抗绿脓杆菌活性环丙沙星左氧氟沙星，左氧氟沙星体内药代动力学活性高于环丙沙星，需提高给药剂量和次数； 其他需要考虑的因素？,2019,小结：,34,-,2019,35,三方面内容,-,2019,喹诺酮类药物不良反应（ADR）,胃肠道反应 肝毒性 中枢神经系统反应 皮肤及光敏毒性 关节病变 肌腱炎,心血管毒性 致血糖改变 过敏反应 血液系统毒性 肾毒性 其他,36,-,2019,中枢神经系统ADR,机制： 分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。 阻断抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。 其他途径：N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活。 表现：发生率17%。 轻-中度：头昏/头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。 重度-神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。,37,-,2019,中枢神经系统ADR,相关性： 与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。 与7位侧链结构有关。 进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。 常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星 发生率:曲伐沙星诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。 危险人群：合用NSAIDs或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。,38,-,2019,光敏性,8位取代基的光毒性比较：FClNHCF3OCH3 代表药物： F司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星 药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星,39,-,2019,关节病变,软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。 表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。 相关性：年龄，剂量。 成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成软骨损伤。 代表药物：培氟沙星,40,-,2019,肌腱炎,机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死 表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂 代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星 危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员,41,-,2019,心血管毒性,机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+ 通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。 表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。 相关性：剂量,42,-,2019,心血管毒性,代表药物： 主要致QT间期延长：第4代FQNs。 司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星环丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)环丙沙星(0.3/10 million) 格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。 危险人群： 合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。,可能有用的Tips 氟康唑说明书： 氟康唑+西沙比利 氟康唑+红霉素 氟康唑+阿奇霉素 氟康唑+塞来昔布,43,-,2019,* CYP450抑制剂对FQNs的影响,CYP450酶：全称“细胞色素P450混合功能氧化酶”。 在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4%，CYP2A6和CYP2C19分别约占2%。 酶促作用和药酶诱导剂 常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平 酶抑作用和药酶抑制剂 常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星(CYP1A2抑制剂)、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。 FQNs抑酶作用强度：依诺沙星环丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星,44,-,2019,致血糖改变,机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。 表现：糖尿病者高血糖或低血糖； 正常人发生高血糖。 一般发生在用药3天之内（4-10天）。 代表药物：加替沙星、左氧氟沙星 危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功能不全的糖尿病患者。,45,-,2019,1.刺激胰岛素释放： （1）抑制胰岛细胞上ATP敏感的钾通道（KATP），从而促进胰岛素释放。 .动物试验示呈剂量依赖性。 .长期用药可使胰岛素合成和分泌减少。 （2）通过刺激组胺分泌，间接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。 （3）剂量和个体差异。 2.影响葡萄糖转运： 抑制葡萄糖转运体1mRNA的表达，从而影响其对葡萄糖的转运。 该转运体是对葡萄糖具有高亲和力的载体。 3.抑制糖异生： 通过抑制线粒体丙酮酸的转运，从而抑制肝、肾脏糖异生。,致血糖改变的机制,46,-,2019,FNQs不良反应的相关性,47,-,2019,喹诺酮药物与其他药物有害相互作用,+嘌呤类生物碱： 茶碱： 1984年Wujnands等首先报道喹诺酮类能抑制茶碱的代谢。 依诺沙星可使茶碱浓度增加60%以上(减少茶碱消除率的40%-75%)，氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%(环丙、培氟能减少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未见明显相互作用。 机制：抑制肝药酶P450同功酶。 抑制能力：依诺沙星环丙沙星诺氟沙星 对N7位衍生化的茶碱的药动学无明显影响，如二羟丙茶碱。 咖啡因： 机制：抑制3-脱甲基作用所需的细胞色素P450同功酶。 抑制能力：依诺沙星环丙沙星吡哌酸洛美沙星氧氟沙星,48,-,2019,+含金属离子的药物： 抗酸剂 1985年Hoffken等首先报道在铝/镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。 Deppermann等发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星与抗酸剂合用后，相对生物利用度分别下降27%、30%和69%。调整两药的给药间隔时间可最大限度地减小这种危害(在抗酸剂服用前2h或服用后6h再服喹诺酮，则生物利用度几乎不受影响)。 机制：金属离子和喹诺酮的3-羧基和4-氧取代功能团之间发生螯合，形成难溶性复合物。 铁制剂 机制：同上。 螯合作用的强弱与铁盐的形式有关：葡萄糖酸亚铁硫酸亚铁,喹诺酮药物与其他药物有害相互作用,49,-,2019,喹诺酮药物与其他药物有害相互作用,+抗凝剂（华法林）： 华法林是香豆素衍生的中效抗凝剂，能竞争性抑制肝脏合成凝血酶原和凝血因子、和。 机制：(1)喹诺酮类抑制了华法林在肝脏中的6-/7-位羟化代谢；(2)华法林97%与血浆蛋白结合，喹诺酮类与其竞争结合血浆蛋白，使游离华法林浓度上升。 +袢利尿剂（呋塞米）： 机制：两者均受肾小管阴离子交换系统排泌入尿液，呋塞米竞争抑制FNQs的肾小管排泄，导致其清除率下降，血药浓度升高。 临床意义不明。,50,-,2019,+利福平： 机制：利福平能诱导多种酶的分解代谢途径，氟罗沙星等喹诺酮类的N-氧化作用依赖于黄素蛋白，因此N-脱甲基作用被细胞色素P450优先介导，从而降低后者的AUC和T1/2。 中等强度相互作用。,喹诺酮药物与其他药物有害相互作用,51,-,2019,+NSAIDS： 机制：诺氟沙星分子中的羧基和BPA的苯环相联形成复合物，该分子为易弯曲结构，喹啉环和联苯环平行，使得BPA部分的羧基与诺氟沙星的哌嗪环相隔约5，这一立体结构与GABA受体拮抗剂相似，具有相近的(5)阳离子(二胺)和阴离子(羧基)结合位点，使得竞争性与GABA受体结合，从而抑制GAB