课件：抗菌药的临床药学.ppt

抗菌药临床药学的新进展,北京友谊医院 王汝龙,1,2019,-,内容提要,（I）类别和品种的选择 （）给药方案的选择 （ III ）联用方案的选择,2,2019,-,、类别和品种的选择,一、类别选择的重要意义 1、类别是选择药物的总纲领,只有分清类别,把握类别的共性特征,才能奠定合理选药的理论基础. 2、目前国家基本药物目录，国家医保目录，以及我国抗菌药物临床应用指导原则的抗菌药，都应用化学结构分类，可见掌握抗菌药的化学结构分类的重要性。 二、品种选择 合理选用抗菌药在掌握类别共性特征的基础上，分清品种之间个性特征差别，并应根据各种临床指南来进行选择。,概 述,3,2019,-,4,2019,-,2、复方制剂的临床适应症,1）阿莫西林/克拉维酸钾 适用于产内酰胺酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎；产内酰胺酶金葡菌和产酶肠杆菌科细菌所致的尿路和皮肤软组织感染等；亦可用于肠球菌所致的轻、中度感染。口服给药用于上述感染的轻症患者；静脉给药用于上述感染的较重患者，还可用于敏感菌所致的腹腔、盆腔感染。,5,2019,-,2）哌拉西林/他唑巴坦的临床适应症 适用于因产内酰胺酶而对哌拉西林耐药、但对本品敏感的肠球菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、葡萄球菌属和拟杆菌属等细菌所致的中、重度感染：下呼吸道感染；腹腔和盆腔感染；单纯或复杂性尿路感染；皮肤、软组织感染。本品用于铜绿假单胞菌严重感染时，应联合氨基糖苷类等其他抗铜绿假单胞菌药物。,6,2019,-,（二）-内酰胺类： 头孢菌素类抗生素,一、按化学结构分类 头孢菌素类抗生素按化学结构可分为两类： 1、头孢烯和碳头孢烯主要抗需氧菌 2、头霉烯和氧头霉烯 抗需氧菌和厌氧菌,7,2019,-,在国家基本药物目录和国家医保目录的头孢菌素，只按分代来进行分类。由于头霉烯具有抗需氧菌和厌氧菌双重特性，有的文献将头霉烯列为非典型-内酰胺或其他-内酰胺中。,8,2019,-,二、按给药途径分类,1、注射用头孢菌素类，用于重症感染，发展为4代。 2、重症感染、病情好转后的口服头孢菌素类 ，用于轻、中度感染或序贯治疗，发展为3代。,9,2019,-,三、按抗菌谱分类 头孢菌素可分为中谱头孢菌素包括第一、二代头孢菌素和广谱头孢菌素，包括第三、四代头孢菌素。,10,2019,-,四、按抗菌作用分类,头孢菌素类根据抗菌谱、抗菌活性、对内酰胺酶的稳定性及肾毒性等，目前分为四代： 1、注射用头孢菌素，包括：注射用头孢烯，目前有四代注射用头霉素，现在有三代（包括氧头孢烯类）。 2、口服头孢菌素类，包括口服头孢烯（现在有三代）和碳头孢烯（现在只有一代）。,11,2019,-,临床应用的注射用头孢烯类的分类,12,2019,-,(续前表）,13,2019,-,注射用第一代头孢菌素，在国内最常应用的、进入国家基本药物目录的只有头孢唑林一种，国内应用的还有头孢拉定，头孢特唑近年在国内上市，头孢硫脒在近年来由地标上升为国标，头孢噻吩现已很少应用。,五、注射用第一代头孢菌素,14,2019,-,注射用第一代头孢菌素属于中谱头孢菌素，主要应用于革兰阳性菌感染，包括产酶耐药的革兰阳性菌感染。主要适用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症和心内膜炎等；亦可用于流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。头孢唑林常用于预防手术后切口感染。,15,2019,-,头孢唑林在药效学上与头孢噻吩相当，而在药动学方面，半衰期和峰浓度为其他第一代注射头孢菌素的23倍，这是由于头孢唑林的整体结构单元，即3位和7位侧链得到了合理的搭配的优化组合。,16,2019,-,已经上市的注射用第二代头孢菌素主要包括3个品种，即头孢孟多、头孢替安和头孢呋辛。在国内最常应用的、进入国家基本药物目录的只有头孢呋辛一种。,六、注射用第二代头孢菌素,17,2019,-,以头孢呋辛为代表的注射用第二代头孢菌素保留了注射用第一代头孢菌素的抗革兰阳性菌活性，并增加了抗革兰阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。,18,2019,-,注射用第三代头孢菌素可以分为两类，即氨噻肟第三代头孢和对假单胞菌有作用的第三代头孢菌素。,七、注射用第三代头孢菌素类,19,2019,-,20,2019,-,1）第三代氨噻肟类头孢烯的适应症 在临床应用的剂量条件下，抗需氧菌的革兰阳性和阴性比较平衡，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果差。由于具有良好的通透性和较强抗菌活性，可用于治疗脑膜炎。,1、氨噻肟头孢烯,21,2019,-,2）氨噻肟第三代头孢的品种选择,在致病菌或药敏结果未知时的经验治疗及其他11种适应征中的调整建议为： 由首选头孢曲松或头孢噻肟改为首选头孢曲松，次选头孢噻肟。 澳大利亚抗生素治疗指南 13版（2007）,22,2019,-,关于修订头孢曲松钠说明书中警示语和注意事项的通知 国食药监注200788号 2007年2月15日,一、头孢曲松钠制剂说明书增加警示语：“本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有钙的溶液中使用。本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。” 二、说明书注意事项没有注明“本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有钙的溶液中使用”的，应当增加该内容。,23,2019,-,2、对铜绿假单胞菌有效的注射用 第三代头孢菌素,对铜绿假单胞菌有效的注射用第三代头孢菌素主要有头孢他啶和头孢哌酮。它们对绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗菌活性，抗革兰阳性菌的作用与第三代氨噻肟头孢烯相似，头孢他啶抗革兰阴性菌作用较头孢哌酮强，但头孢他啶抗革兰阳性菌作用很弱。,24,2019,-,第三代头孢烯对超广谱酶（ESBL）不稳定，如对大肠杆菌和克雷伯菌等产ESBL株不敏感，同时第三代头孢烯对染色体介导的I类酶（Ampc酶）不稳定，如对枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌产Ampc酶菌等不敏感。,25,2019,-,头孢吡肟 头孢吡肟兼有两种三代头孢头孢曲松和头孢他啶双重特性，且对染色体介导和Ampc酶较三代头孢稳定，对肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属等优于第三代头孢。 适用于敏感菌所致中重度肺炎中性粒细胞缺乏患者发热后经验治疗，尿路感染、皮肤软组织感染等，血液感染、腹腔及盆腔感染（联用甲硝唑），以及青霉素耐药的肺炎链球菌感染。,八、注射用第四代头孢菌素,26,2019,-,九、头霉素和氧头孢烯类抗生素,27,2019,-,头孢美唑,适用于需氧菌的金葡菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌属和厌氧菌的拟杆菌属、消化球菌和消化链球菌需氧菌敏感菌株所引起的：败血症，下呼吸道感染，腹腔感染，盆腔感染，尿路感染，颌骨炎和颌旁蜂窝组织炎等。,28,2019,-,头孢哌酮舒巴坦 适用于对头孢哌酮耐药但对本品敏感细菌所致的支气管扩张合并细菌感染、肺炎、肺脓肿、脓胸等；肾盂肾炎及复杂性尿路感染；胆囊炎、胆管炎、肝脓肿和腹腔感染等；血流感染、感染性心内膜炎；烧伤、创伤或外科伤口继发皮肤软组织感染；骨、关节感染；盆腔感染、子宫内膜炎等。特别是需氧革兰氏阴性杆菌与厌氧菌的混合感染。,十、含酶抑制剂的头孢菌素的复方,29,2019,-,碳青霉烯类抗生素,（三）-内酰胺类：,30,2019,-,碳青霉烯最突出的优势是具有更耐酶的特点，特别是对革兰阴性菌产生的丝氨酸酶，具有稳定性强而且是有效的酶抑制剂，所以对革兰阴性菌产生的AmpC酶（Bush1组酶）和超广谱酶（ESBL）等丝氨酸酶都很稳定，且与一般典型-内酰胺抗生素之间很少有交叉耐药性。,31,2019,-,一、临床应用的碳青霉烯类抗生素,32,2019,-,二、碳青霉烯的分类 第一类碳青霉烯以厄他培南为代表。对需氧菌和厌氧菌具有双重的广谱作用，主要抗阴性菌，碳青霉烯对需氧革兰阴性和阳性菌都有广谱、耐酶、高效的抗菌作用，特别是对产ESBL和Ampc酶的耐药性革兰阴性菌。但对非发酵菌和MRSA等无效。,33,2019,-,第二类碳青霉烯 包括美罗培南、比阿培南、亚胺培南、帕尼培南和多里培南等五种。抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯，对需氧菌和厌氧菌具有双重广谱作用。对需氧菌的革兰阴性和阳性菌都有广谱耐酶和高效的抗菌作用。特别是对产ESBL和AMPC酶的耐药革兰阴性菌有效。并对非发酵菌的铜绿假单胞菌和不动杆菌有强大抗菌作用，但对非发酵菌的嗜麦芽窄食单胞菌无效。,34,2019,-,碳青霉烯耐药的机理主要是能水解碳青霉烯的-内酰胺的金属酶（Bush3组酶），该酶能水解所有的典型和非典型-内酰胺，而铜绿假单胞菌的耐药机理尚有外膜D2蛋白的缺失等。,35,2019,-,（四）氨基糖苷类抗生素,一、概述,36,2019,-,氨基糖苷类抗生素是由氨基环醇与氨基糖通过氧桥连接成的苷类抗生素。是抑制蛋白质合成、静止期杀菌性抗生素。 氨基糖苷类抗生素以抗需氧革兰氏阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属、革兰氏阳性菌的葡萄球菌属或肠球菌属为特点，本类抗菌素对厌氧菌无效。临床选用氨基糖苷类抗生素的原则主要用高效、低毒、耐酶的品种。,37,2019,-,二、 按抗菌作用分三代,38,2019,-,三、,39,2019,-,四、 氨基糖苷的抗G-菌作用,40,2019,-,五、 氨基糖苷的抗G+菌作用,：通常临床有效或敏感菌超过60 空白：尚无资料 ：缺乏临床试验或3060敏感菌； O：临床无效或敏感菌少于30 S：与青霉素（氨苄西林）有协同作用,41,2019,-,六、氨基糖苷的抗厌氧菌作用,42,2019,-,七、 适应证,1、中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 2、中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的内酰胺类或其他抗生素联合应用。 3、严重葡萄球菌或肠球菌治疗的联合用药之一（非首选）。,43,2019,-,4、链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用。 5、链霉素可用于结核病联合疗法。 6、新霉素口服可用于结肠手术前准备或局部用药。,44,2019,-,八、氨基糖苷类的耳、肾毒性,45,2019,-,（五）大环内酯类抗生素,46,2019,-,大环内酯类抗生素的分代,47,2019,-,阿奇霉素临床适应证,1. 上呼吸道感染 咽炎 中耳炎 鼻窦炎 2. 下呼吸道感染 急性支气管炎 慢性支气管炎急性加重 社区获得性肺炎,3. 皮肤软组织感染 4. 性传播疾病 淋病 衣原体感染宫颈炎、尿道炎 盆腔炎性疾病 5. 莱姆病,48,2019,-,49,2019,-,（六）四环素类抗生素,1、第一代四环素以四环素和土霉素为代表，半衰期短，抗菌作用弱； 2、第二代四环素以多西环素（强力霉素）和米诺环素，前者不良反应较少，抗菌作用强，半衰期t =18h。,50,2019,-,米 诺 环 素,米诺环素的脂溶性极高，易于在前庭充脂细胞中浓集导致眩晕，通常在治疗23日后出现头晕、平衡失调、头眩、恶心、耳鸣等神经系统症状。基于米诺环素的神经毒性，美国疾病控制中心（CDC)提出该药不再作脑膜炎球菌带菌者的治疗药物，也不再作为脑膜炎球菌感染的治疗药物。同时由于中枢神经系统不良反应，驾驶机动车辆及操作机械需要格外小心，以免意外。因此米诺环素的临床应用受到限制。,51,2019,-,3、第三代四环素 替加环素（Tigecycline） 属于第三代四环素或称甘氨酰环素类（甘氨酰四环素），属于米诺环素的衍生物（叔丁基甘氨酰氨基米诺环素）。 对耐药菌MRSA、PRSP、VRE及多数革兰氏阴性杆菌等，都具有良好的抗菌活性，2005年7月FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染和复杂性腹腔感染，目前正在进行CAP和HAP的期临床试验。 替加环素有较长的半衰期（约36h），属于长效四环素族抗生素。,52,2019,-,克林霉素具有广谱抗厌氧菌作用和抗革兰阳性需氧菌的双重广谱作用。 克林霉素单独应用于肺炎球菌、金葡菌等革兰阳性菌感染以及革兰阳性需氧菌与厌氧菌的混合感染。,（七）克林霉素的临床应用,53,2019,-,（八）硝基咪唑类抗厌氧菌药物,硝基咪唑类抗厌氧菌药包括甲硝唑、替硝唑和奥硝唑等，它们的抗菌活性基本相似，分别为8h、12h和14h。临床应用的主要为甲硝唑。,54,2019,-,甲硝唑的适应症 1.广泛用于各种厌氧菌感染，包括腹腔感染、盆腔感染、脑脓肿、肺脓肿等，但需与其他抗需氧菌药物联合使用。口服也可用于艰难棱菌所致的假膜性肠炎、与其他药物联合用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎、牙周感染、加德钠菌阴道炎。与其他抗菌药物联合用于某些盆腔、肠道、腹腔手术的预防用药。 2.用于肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、结肠小袋纤毛虫等寄生虫病的治疗。,55,2019,-,替卡西林/克拉维酸 哌拉西林/他唑巴坦 头孢哌酮/舒巴坦,56,2019,-,57,2019,-,（九）喹诺酮类抗菌药,58,2019,-,喹诺酮类抗菌药的分类及分代,*为国家基本药物。,59,2019,-,抗菌药的给药方案选择必须兼顾PK/PD/ADR相结合的原则，才能保证药物使用过程中的安全性和有效性。 根据PK/PD相结合的原则，时间依赖性抗菌药，特别是半衰期短的品种，应一日多次给药；浓度依赖性抗菌药可一日剂量一次给药，但要根据病人对药物不良反应的耐受性来权衡利弊。,II 给药方案的选择 （一）概述,60,2019,-,临床药效学,不良反应（包括相互作用）,临床药动学,61,2019,-,效,量,时,ADR,量,时,PK、PD、ADR相结合保证安全/有效,62,2019,-,选择药物种类和给药方案时，必须兼顾药效学和药动学两种参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标。,（二）PK/PD相结合原则,63,2019,-,一、PD参数主要利用体外药效学参数MIC（最小抑菌浓度）和后效应（PAE，细菌停止接触抗菌药后仍持有效抗菌活性的时间）。 二、PK参数主要应用体内药动学参数，如峰浓度Cmax、半衰期（血浓度下降一半的时间，t1/2）、和AUC24（曲线下24h的面积）等。,64,2019,-,三、PK/PD结合方式 将体外PD和体内的PK相结合，即利用PK/PD相结合的参数来评估疗效，一般按药效药动学结合的方式分为两大类。 1、浓度依赖性：呈量/效关系（剂量依赖性），是利用结合参数Cmax/MIC或AUC24/MIC 的比值。,65,2019,-,浓度依赖性有较长的PAE,66,2019,-,浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： C max/MIC810，或AUC/MIC 100125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。,67,2019,-,2、时间依赖性：呈时/效关系，可根据PAE分为两小类。 无较长PAE利用结合参数TMIC来评价，如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、利奈唑胺等。 有较长的PAE利用结合参数AUC24/MIC来评价如阿奇霉素、四环素类、万古霉素和碳青霉烯类等。,68,2019,-,时间依赖性,69,2019,-,时间依赖型抗菌药主要参数指标是 T MIC 40，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两次给药间期的 40，细菌清除率可达85以上。,70,2019,-,(二) 浓度依赖性抗菌药 一、氨基糖苷给药方案的选择,药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标 Cmax/MIC812,71,2019,-,1 MIC,C,Cmax/MIC812,T,72,2019,-,氨基糖苷的给药方案,一天一次给药耳、肾毒性多次给药,PK,PD,ADR,Cmax/ MIC,一次给药消除加快 dC/dt=kC,饱和性积累，多次给药体内积累多,（1）PD是浓度依赖性 （2）ADR是时间依赖性,73,2019,-,二、氟喹诺酮的给药方案选择,以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标，抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC125250，其体内药效高且耐药率低。,74,2019,-,75,2019,-,喹诺酮的给药方案,一天一次给药中枢或消化道不良反应多次给药,PK,PD,ADR,Cmax/ MIC,（1）PD是浓度依赖性 （2）ADR（中枢）是浓度依赖性,Cmax/ MIC,76,2019,-,一天一次给药中枢或消化道不良反应多次给药,PK,PD,ADR,Cmax/ MIC,（1）PD是浓度依赖性 （2）ADR（中枢）是浓度依赖性,Cmax/ MIC,三、硝基咪唑类抗感染药的给药方案选择,77,2019,-,用于细菌性(厌氧菌)或滴虫性阴道炎,很多指南中都采用甲硝唑或替硝唑2g单次顿服。但由于有消化道或中枢神经系统不良反应不耐受的病人可采取分次给药。,78,2019,-,（三）时间依赖性抗菌药 一、短半衰期抗菌药 1、-内酰胺类（无较长PAE，特别是半衰期短的药物）,效,时,量,T 1/2长有利，内酰胺一般半衰期较短，小于等于2小时。（头孢曲松8小时）,45MBC杀菌率饱和,T MIC=0.5,79,2019,-,抗菌药浓度,大于MIC的时间,MIC,时间,T MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间,80,2019,-,2、短半衰期的碳青霉烯的给药方案,一天一次给药中枢毒性多次给药,PK,PD,ADR,TMIC,（1）PD是时间依赖性 （2）ADR（中枢）是浓度依赖性,Cmax/ MIC,81,2019,-,抗菌药浓度,大于MIC的时间,MIC90,时间,T MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间,3、短半衰期药物利奈唑胺的给药方案 （1）利奈唑胺属于时间依赖性,82,2019,-,（2）利奈唑胺MIC90,MIC:最低抑菌浓度,83,2019,-,利奈唑胺在肺上皮衬液浓度远高于 金黄色葡萄球菌MIC90,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h, 给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度,84,2019,-,文献报导血药浓度维持在4g/ml以上的时间为9-10h，如按TMIC =50%则 按9h计算， TMIC =75% 按10h计算， TMIC =83%,85,2019,-,二、长半衰期药物消除和积累的规律(24h),86,2019,-,长半衰期药物体内积累(h),87,2019,-,1、阿奇霉素半衰期和给药方案,（1）按组织浓度半衰期进行计算 阿奇霉素的组织浓度半衰期为48-72小时(2d-3d)，如按T1/272h来计算，组织浓度t1/5=24h,88,2019,-,1、 500mg连服三天的给药方案 第一天 体内药量最高为500mg 第二天 体内药量最高为 397+ 500mg=900mg 第三天 体内药量最高为 750+500mg=1250mg,89,2019,-,第四天体内药量最高为1250250mg=1000mg 第五天体内药量最高为1000200mg=800mg 第六天体内药量最高为800160mg=640mg 第七天体内药量最高为640128mg=512mg 第八天体内药量最高为512102mg410mg 第九天体内药量最高为41082mg328mg 第十天体内药量最高为32865mg=263mg,停药,90,2019,-,2、5天方案（首日500以后每天250mg共5天） 1第一天用药后即刻 X500mg 2第二天用药前即刻 X397mg 第二天用药后即刻 X647mg 3第三天用药前即刻 X513mg 第三天用药后即刻 X763mg 4第四天用药前即刻 X606mg 第四天用药后即刻 X856mg 5第五天用药前即刻 X678mg 第五天用药后即刻 X929mg,91,2019,-,6第六天开始即刻 X738mg 7第七天开始即刻 X586mg 8第八天开始即刻 X465mg 9第九天开始即刻 X369mg 10第十天开始即刻 X293mg,停药,92,2019,-,（2）按血浆半衰期进行计算 阿奇霉素的血浆半衰期t 1/2=41h, 血浆t 1/3=24h,每天给药一次,体内最大药量3D0,最小药量2D0.,93,2019,-,三、 不同病情选择不同的给药方案,1）轻、中度感染 （1）三天方案 （2）五天方案 2）重度感染 (如:CAP的序贯疗法),94,2019,-,由敏感菌所致的社区获得性肺炎（CAP)，包括嗜肺军团 菌；初治需要静脉给药的患者 1、每天1次，希舒美静脉制剂500mg 静脉滴注，连用2天以上 2、继以口服希舒美片剂500mg每天1次，5至8天，总疗程为7-10天,每天1次，500 mg静脉滴注，连用2天以上，继以口服500 mg，每天1次，总疗程为710天,阿奇霉素CAP给药剂量和方案,95,2019,-,四、 不同病原选择不同的方案,1、衣原体引起的尿道炎/宫颈炎;杜克雷嗜血杆菌引起软下疳，1克单剂量口服 2、盆腔炎 （见后图）,96,2019,-,针剂 500 mg / 天 1或2天,片剂 250 mg / 天 整个疗程共计7天,Day 1 2 3 4 5 6 7,以上为成人使用剂量，注射用阿奇霉素在16岁以下儿童和少年中应用的疗效与安全性尚未证实,阿奇霉素治疗盆腔炎性疾病时 给药剂量和方案,若怀疑合并厌氧菌感者，需加用抗厌氧菌药物,97,2019,-,（四）给药时机的选择 预防手术感染指南,给药时机与半衰期 1、必须在术前1小时给予抗菌药（第一次给药） 2、如果手术持续到给药后的2个半衰期，则必须再次给药，有效预防用药时间，是致病菌侵入伤口4h内。 总之，当手术野暴露时有足够的血浓度和组织浓度。,98,2019,-,（五）给药方式的选择,给药方式的选择即给药速度的选择，有很多药物高浓度或高速度静脉滴注可引起严重的不良反应，所以要对浓度和速度进行限制。这种限制可称作“ 安全滴注给药的时间窗” 。,99,2019,-,100,2019,-,（六）非线性动力学的给药方案,1、米氏动力学（非线性动力学） 米氏消除 Vm为最大速度，Km为米氏常数，是消除速度达最大速度一半时的药物浓度，量（lnC）时（t）曲线不呈直线。,101,2019,-,一级 Km C,0级 CKm,理论最大速度,Km:米氏常数，是Vm下降一半的浓度,102,2019,-,Km和Vm均为常数，t1/2依赖于药物浓度（剂量）。,T1/2,AUC,剂量,剂量,伏立康唑和伊曲康唑,103,2019,-,、抗菌药的联合方案选择,联合指征：抗菌药的联合应用要有明确的指征，如单一药物不能控制的危重感染的经验和病原治疗、混合感染以及需要长疗程而细菌已产生耐药的感染，如深部真菌感染、结核病等。,104,2019,-,抗菌药的联合应用有两个目的： 为了应对耐药菌和/或增加疗效； 为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原。 但两者密切关联，难以绝对区分。,105,2019,-,一、应对耐药菌和/ 或增加疗效的联合,为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以获得协同或相加作用，最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合。,106,2019,-,2. 治疗铜绿假单胞菌所致严重感染可采用抗铜绿假单胞菌的内酰胺类或喹诺酮类联合氨基糖苷类。,107,2019,-,3.喹诺酮联合氨基糖苷, CAP入住ICU 组静脉注射呼吸喹诺酮联合氨基糖苷。 CAP入住ICU B组静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷。 CAP入住ICU B组中，-内酰胺联用大环内酯的基础上再联用氨基糖苷，采用各种抗铜绿-内酰胺联合抗铜绿假单胞菌的氨基糖苷。,108,2019,-,抗铜绿假单胞菌的内酰胺类联合氨基糖苷类，前者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，后者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素，两者联合分别作用于不同靶位，能更好的应对耐药菌和产生协同作用。,4. 抗铜绿假单胞-内酰胺联合氨基糖苷,109,2019,-,与-内酰胺类联用发挥协同杀菌作用,作用于细菌不同位点，协同发挥抗菌作用； -内酰胺延长氨基糖苷类PAE；,110,2019,-,如治疗MRSA引起的肺脓肿、细菌性脑膜炎、败血症、心内膜炎、骨、关节感染和颌面部等严重感染，在我国04年指导原则中，病原治疗的宜选药物多采用万古霉素磷霉素或万古霉素利福平。,111,2019,-,万古霉素和磷霉素都属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素。磷霉素作用于金葡菌细胞壁合成的早期靶位，糖肽类作用于中期靶位，联合应用时对粘肽合成的早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用。并应对细菌的耐药。,112,2019,-,113,2019,-,万古霉素与利福平的联用，前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻断细菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位，所以产生协同和应对细菌耐药。,114,2019,-,二、扩大抗菌谱的联合,为了扩大抗菌谱，覆盖所有可能的病原菌，（包括其耐药菌）是治疗成功的关键。,115,2019,-,1、抗厌氧菌与需氧菌的混合感染,腹膜炎 桑福德治疗指南在腹膜炎的治疗中指出： 必须覆盖革兰阴性菌和厌氧菌，对革兰阴性厌氧杆菌有效的有克林霉素和甲硝唑，对需氧杆菌有效的有抗假单胞菌的氨基糖苷、注射用二、三、四代头孢菌素、氨曲南、抗假单胞菌的环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。对以上两类菌有效的碳青霉烯类，头霉素对