肿瘤逃避机制幻灯片

肿 瘤 免 疫,讲授：杨海波,医学免疫学,研究生,肿瘤免疫学(tumor immunology)： 研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。 “免疫监视”(immunosurveillance)学说: 免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。,肿瘤逃避机体免疫攻击的机制,1肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 (antigen modulation) 2MHC抗原表达异常 3肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 （如唾液粘多糖或封闭因子） 4肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍 （LMP、TAP表达） 5协同刺激分子及粘附分子表达下降,(一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分,1肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变,肿瘤抗原免疫原性弱 抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，进而不被免疫系统识别 与肿瘤的生长、转移相关,Escape from immunosurveillance,Lack of Neo-antigens,抗原调变,细胞内化作用 抗原抗体复合物脱落 抗原脱落 非补体固定的抗肿瘤抗体封闭,2MHC抗原表达异常,MHC-I 类抗原表达降低或缺失 CTL不识别 实验中观察到HLA-I类抗原减少或消失的肿瘤患者预后较差，转移率较高 实验中用MHC-I类基因转染细胞株，则其成瘤性及转移率减低或消失,Escape from immunosurveillance,Lack of class I MHC,3肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭,表面抗原可能被某些物质覆盖，如高水平的唾液粘多糖或肿瘤激活的凝聚系统 血清中的“封闭因子”封闭抗原表位,封闭因子：免疫促进或免疫增强作用,封闭抗体-附于肿瘤细胞表面遮盖肿瘤细胞抗原 可溶性肿瘤抗原-封闭效应细胞的抗原受体 肿瘤抗原抗体复合物 抗原部分与效应细胞结合封闭效应细胞 抗体与肿瘤细胞表面抗原结合封闭肿瘤细胞,Escape from immunosurveillance,Tumors shed their neo-antigens,4肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍,LMP、TAP表达：肿瘤抗原加工下调,5协同刺激分子及粘附分子表达下降,Escape from immunosurveillance,Lack of co-stimulatory molecules,1、肿瘤逃逸(sneaking through) 肿瘤早期瘤细胞量少、不足以刺激机体免疫系统产生足够的免疫应答。 肿瘤生长至一定程度，形成瘤细胞集团，肿瘤抗原编码基因突变干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别,(二)肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答,2、免疫刺激（immune stimulating) 机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。 肿瘤营养因子：实验证明，在某些肿瘤组织内存在淋巴细胞，后者能为肿瘤细胞提供某些营养物质并刺激肿瘤细胞生长。,肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的抗原特异性淋巴细胞 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原 诱发免疫耐受,3、肿瘤抗原诱发免疫耐受,4、 免疫选择,在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤被消灭，而不敏感的肿瘤细胞活下来 机制可能为肿瘤抗原发生调变,1.机体免疫系统功能障碍 2.恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫 功能,(三)免疫抑制作用,1、抑制性细胞,大多数为抑制性T 细胞(Ts)和抑制性巨噬细胞 Ts体外培养中可释放抑制性细胞因子，抑制CTL的细胞毒作用 抑制性巨噬细胞可抑制LAK细胞 与特异性抑制因子结合的巨噬细胞在接受相应抗原刺激后，可释放非特异性巨噬细胞抑制因子直接或间接抑制免疫系统,2、淋巴因子产生异常与TH1/TH2漂移,肿瘤的生长和进展与IFN-和IL-2的产生呈负相关 肿瘤组织多分泌TH2类细胞因子 机体处于TH2细胞因子优势状态 （IL-10、IL-4） IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答的作用，可保护肿瘤组织免受CTL杀伤 IL-4是IL-10分泌的启动因子之一,3、免疫抑制因子的产生,肿瘤来源的抑制因子： 如前列腺素（PEG2）、甲胎蛋白等 对免疫反应中多种效应细胞的功能均具有抑制作用,可溶性IL-2受体 可结合IL-2 是一种活化T细胞的可溶性标记物 竞争IL-2可影响IL-2依赖的免疫应答,效应细胞的功能异常 NK细胞：PEG2可抑制NK的活性，多数肿瘤患者NK细胞活性都比较低下 肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）：肿瘤增殖部位的效应细胞多数为T细胞，即TIL。,TIL,最突出的特征是特异、高效地杀伤肿瘤活性和的IL-2依赖性 TIL中还有B细胞、NK细胞等 因TIL分化异常，缺乏其杀伤活性所需的细胞因子或肿瘤游离成分，故失去抗瘤作用。,* 瘤细胞高表达FasL 活化的肿瘤特异性T细胞 （高表达Fas）凋亡 * 瘤细胞内Fas信号传导分子获得