课件：第十四章合成抗菌药.ppt

,第十四章 合成抗菌药,一大类能抑制或杀灭病原微生物，防治感染性疾病的药物。 磺胺类药物及抗菌增效剂 喹诺酮类药物 抗结核病药 抗真菌药,2019,-,1,本章目标,掌握磺胺类药物的命名、结构、理化通性，了解构效关系。掌握磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的名称、结构特点、理化性质。 熟悉喹诺酮类抗菌药的分类；了解构效关系。掌握诺氟沙星、环丙沙星的名称、结构特点、理化性质。 了解抗结核药的分类。掌握利福平、异烟肼的结构特点、理化性质。 了解抗真菌药结构类型，氟康唑的结构特点、理化性质。 理解典型药物的理化性质在药物的制备、检验、配伍及贮存中的应用。,2019,-,2,第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺类药物是最早用于防治全身性感染的合成抗菌药，临床使用已六十余年。 目前临床常用有：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺醋酰钠、磺胺多锌等。,2019,-,3,一 、磺胺类药物的结构和命名,2019,-,4,（一）结构,磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺的衍生物，其结构包括磺酰氨基、对氨基、苯环、R1、R2取代基四部分。,2019,-,5,磺酰氨基上的氮为N1，对氨基上的氮为N4。 将磺胺类药物分成： N1取代物 N4取代物 N1和N4取代物,2019,-,6,2019,-,7,二. 磺胺类药物的化学性质,2019,-,8,（一） 磺酰氨基的性质, 酸性 磺胺类药物分子中有取代的磺酰氨基，显酸性，可溶于碱溶液生成水溶性的盐。其酸性的强弱与N1取代基R有关，R若为吸电子基，则酸性增强；R若为供电子基，则酸性减弱。,2019,-,9,（一） 磺酰氨基的性质, 成铜盐反应 磺酰氨基上的活泼氢原子，可被某些金属离子取代，生成有色的金属盐沉淀。磺胺类药物钠盐溶液，加硫酸铜试液生成不同颜色的铜盐沉淀，可供区别及鉴别。,2019,-,10,2019,-,11,(二) 芳伯氨基的性质, 弱碱性 芳伯氨基碱性很弱，可溶于酸中生成不稳定的盐。,2019,-,12,(二) 芳伯氨基的性质, 重氮化偶合反应 芳伯氨基与亚硝酸进行重氮化反应生成重氮盐，在碱性下与-萘酚偶合，生成橙红色偶氮化合物。,2019,-,13,(二) 芳伯氨基的性质, 与芳醛缩合反应 能与多种芳醛在酸性溶液中缩合为有色的喜夫 氏碱，可供鉴别及杂质检查。,2019,-,14,(二) 芳伯氨基的性质, 自动氧化 含芳伯氨基的磺胺类药物，尤其是钠盐很易被氧化，日光及重金属离子可加速氧化。氧化产物为有色的偶氮化合物或氧化偶氮化合物。,2019,-,15,(三) 苯环的溴代反应,磺胺类药物分子中的苯环或N1取代的杂环，在酸性溶液中，易发生溴代反应，生成白色或黄白色溴化物沉淀。,2019,-,16,三.磺胺类药物的构效关系,1.磺酰氨基与氨基在苯环上互成对位，邻位或间位异构体 无效。 2.苯环以其他芳环替代或其上引入其他基团抑菌作用降低 或丧失。 3.芳伯氨基保持游离是抑菌作用必需的。 4.N1上保留一个氢原子是必需的。,2019,-,17,四典型药物-磺胺嘧啶SD,理化性质：白色或类白色的结晶或粉末，无臭、无味。在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在氢氧化钠试液或氨试液中易溶，在稀盐酸中溶解。熔点为252-258。,2019,-,18,合成方法 （对乙酰氨基苯磺酰氯法）,以乙酰苯胺为原料，与氯磺酸反应，制得对乙酰氨基苯磺酰氯，经氨基嘧啶氨解，并在碱性溶液中水解除去乙酰基即得。,2019,-,19,磺胺嘧啶特征反应,可与钠离子或银离子反应，生成 磺胺嘧啶钠，供注射， 磺胺嘧啶银 ，供外用。 可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。 铜盐沉淀显黄绿色，放置后变为紫色。 临床应用：主要用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌等引起的感染，为预防和治疗流脑的首选药。,2019,-,20,磺胺甲噁唑,又名新诺明，简称SMZ,化学性质： 能发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。 与硫酸铜试液反应，生成草绿色沉淀等。 临床应用： 主要用于呼吸道感染、尿路感染、外伤感染等，常与甲氧 苄啶合用制成复方新诺明，抗菌作用增强，应用范围扩大。,2019,-,21,五、抗菌增效剂 指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。 根据抗菌增效机理不同，目前临床有以下几种： 甲氧苄啶： 又称磺胺增效剂。 克拉维酸 丙磺舒,2019,-,22,甲氧苄啶,又名甲氧苄氨嘧啶、磺胺增效剂，简称TMP。,2019,-,23,特征反应：显弱碱性，可溶于乳酸中生成水溶性的乳酸盐， 供配成注射液。乳酸盐注射液的PH为3.5-5.5，能被 碱性药物分解析出TMP沉淀，故忌与碱性药物配伍。 鉴别反应：稀硫酸溶液，加入碘试液，发生棕褐色复盐沉淀。 临床应用：甲氧苄啶与磺胺嘧啶或磺胺甲噁唑合用，治疗呼 吸道感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。,2019,-,24,第二节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类药物是近年来发展迅速的一类新型合成抗菌药，由于该类药物广谱高效，毒副作用小，已成为当今抗菌药领域举足轻重的一类。,2019,-,25,一、分类 (按化学结构）,萘啶酸类 如：萘啶酸、依诺沙星 噌啉羧酸类 如：西诺沙星 吡啶并嘧啶羧酸类 如：吡咯酸、吡哌酸 喹啉羧酸类 如：诺氟沙星、环丙沙星,2019,-,26,二、构效关系,1、A环是抗菌作用必需的基本药效结构，3位羧酸和4位氧是保持抗菌活性必不可少的基团。 2、1位取代烃基或环烃基活性增强，其中以乙基、氟乙基、环丙基最佳。 3、6位取代基对活性大小有重要影响，其顺序为FCLCNNH2 H，F比H的类似物活性大30倍。 4、7位引入取代基抗菌活性明显增强，其活性增强的顺序为：哌嗪基 二甲氨基 甲基 卤素 氢,2019,-,27,三.典型药物-诺氟沙星（氟哌酸）,2019,-,28,在光照下会发生分解，有7-哌嗪开环产物生成。 酸性条件下回流可脱羧，得到3-脱羧产物。 保存和使用中避免光照。,2019,-,29,鉴别反应： 与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。 与铁离子反应，显红棕色。 临床应用： 主要用于治疗尿道、胃肠道及盆腔感染，也可用于皮肤 及软组织等的感染。,2019,-,30,诺氟沙星,药物结构中的3位羧酸和4位酮羰基极易和钙、镁、铁、锌等金属离子形成配合物，既降低了药物的抗菌活性、影响吸收。又使体内的金属离子丢失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 所以不宜和牛奶等含钙、铁类食物和药物同时服用，老人和儿童也不宜多用。,2019,-,31,盐酸环丙沙星,稳定性较好。,2019,-,32,鉴别反应： 与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。 临床应用： 主要用于治疗尿道、胃肠道、骨关节、皮肤软组织的感染，也用于淋病和肺炎等。,2019,-,33,第三节 抗结核病药,结核病是由结核杆菌感染而引起的一种古老而顽固的慢性传染病。抗结核病药包括抗结核抗生素及合成抗结核病药两类。,2019,-,34,一.抗生素类抗结核病药,抗结核抗生素主要有链霉素和利福霉素类。 利福霉素稳定性差，抗菌活性弱，不能直接供临床使用。 利福平、利福定、利福喷丁,2019,-,35,利福平(甲哌利福霉素),2019,-,36,分子中的1,4-萘二酚结构，具有还原性，遇光易变质，在碱性水溶液中，易氧化成醌型化合物使效价降低。 为使利福平在使用和保存中稳定，其水悬浮液应控制在PH4-6.5范围内。,2019,-,37,鉴别反应：盐酸溶液，加入亚硝酸钠，由橙色变为暗红色。 （利福平具有还原性） 临床应用：主要用于各类结核病，单独使用易产生耐药性，常与异烟肼、乙胺丁醇合用，也用于麻风病及沙眼等的治疗。,2019,-,38,二.合成抗结核病药,对氨基水杨酸钠是最早用于临床的合成抗结核病药，它于1946年被制备出来。1952年以后相继发现了作用更强大的异烟肼、乙胺丁醇。,2019,-,39,异烟肼(雷米封),分子中的酰肼基，在酸或碱性溶液中能水解生成异烟酸和毒性较大的游离肼。光、重金属、温度、PH等均加速水解，常制成片剂或粉针应用。,微量的铜离子或其他重金属离子还能与本品发生配合反应，使溶液变色。,2019,-,40,异烟肼,异烟肼吡啶环上的酰肼结构具有还原性，遇溴、碘、溴酸钾、硝酸银等氧化剂能被氧化，生成异烟酸并放出氮气。,2019,-,41,分子中的肼基可与多种芳醛缩合成腙，如与葡萄糖醛酸 钠缩合成葡烟腙，与香草醛缩合成异烟腙。,2019,-,42,临床应用,是各类结核病的首选药，尤其适用于治疗结核性脑膜炎及肺外结核，常与对氨基水杨酸钠、链霉素合用以减少耐药性。,2019,-,43,第四节 抗真菌药,真菌感染分为两类 浅表感染：主要侵犯皮肤、毛发、指甲等表现为各种癣症，发病率高。 深部感染：主要侵犯内脏器官和深度组织，引起炎症和坏死等，危害较大。,2019,-,44,抗真菌药,抗真菌药是指具有抑制或杀死真菌生长繁殖的药物。 按来源分为： 抗真菌抗生素 合成抗真菌药,2019,-,45,一.抗真菌抗生素,根据结构特点分为非多烯和多烯两类。 非多烯类：主要用于浅表真菌感染，毒性较大。如灰黄霉素 多烯类：多用于深部真菌感染。如两性霉素B、制霉菌素。,2019,-,46,二.合成抗真菌药,有咪唑类和三氮唑类化合物。 咪唑类药物具有广谱抗真菌作用，既可外用治疗皮肤感染，也可口服治疗深部真菌感染。 三氮唑类药物较咪唑类抗菌谱更广，作用更强，毒性更低。如氟康唑、伊曲康唑等。,2019,-,47,咪唑类药物,2019,-,48,三氮唑类药物,2019,-,49,氟康唑,临床应用：主要用于全身性念珠菌病，黏膜念珠菌病，急性或复发性霉菌性阴道炎。,2019,-,50,小 结,1.主要介绍合成抗菌药磺胺类药物及抗菌增效剂，喹诺酮类抗菌药，抗结核病及抗真菌药。 2.磺胺类药物是最早用于临床的抗菌药，其具有对氨基苯磺酰胺的基本结构，表现出共同的化学性质与密切的药效关系。代表药物介绍了磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶及甲氧苄啶。,2019,-,51,3.喹诺酮类抗菌药按结构分为四类：萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。目前最常用的是喹啉羧酸类，该类的代表药诺氟沙星、环丙沙星具有共同的结构和相似的化学性质，如光照分解，加热脱羧及与金属离子配合等。 4.抗结核病药分为抗结核抗生素和合成抗结核药。利福平是前类的代表药，具有大环内酰胺结构，易被水解和氧化。异烟肼是后类的代表药，结构中的酰肼基可被水解和被多种氧化剂氧化等。 5.抗真菌药可分为抗真菌抗生素和合成抗真菌药。唑类合成抗真菌药发展较快，有咪唑和三氮唑两种结构类型。氟康唑是三氮唑类药物。 6.磺胺类药物在临床已较少使用，而喹诺酮类药物是近年来使用的热点，这两类代表药应区别掌握。,2019,-,52,思考题,1.根据磺胺类药物的基本结构，推测其可能有哪些化学性质？这些性质有何实际应用？ 2.磺胺类药物应如何贮存？为什么？ 3.配制TMP注射液加入适量乳酸的作用是什么？ 4.喹诺酮类抗菌药可分为哪几类？目前临床最常用的是哪一类？写出该类三个常用药物的名称与结构。分析它们可能有哪些共同的化学性质？ 5.概述异烟肼的主要化学性质，写出相关的化学性质，并指出这些性质与哪部分结构有关？ 6.从目前最常用的一类抗真菌药中举出1-3例，并写