课件：第章胆碱受体激动药.pptVIP

1,Chapter6 胆碱受体激动药 分为 直接拟胆碱药作用于受体 间接拟胆碱药抑制AchE,2,M样作用（ M样症状） 1/ 瞳孔 缩小、睫状肌收缩（缩瞳、眼痛、 视力模糊） 2./ 腺体 泪腺、汗腺、唾液腺 （流泪、流涎、盗汗） 3/ 平滑肌 胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌括约肌 （恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿） 4/ 心血管 心脏血管扩张（心率 、血压 、心音 ） 5/ 中枢神经系统先兴奋，后抑制,3,N样作用（N样症状） 1./ N1受体兴奋（全部神经节兴奋） 心血管轻度兴奋（交感及肾上腺髓质占优势）M样作用的1/3（心率 、血压 M样症状的1/3） 2./ N2受体兴奋 骨骼肌收缩 （肌震颤、麻痹） Ach 仅作为工具药使用，临床无应用价值。,4,第一节 M胆碱受体激动药 完全拟胆碱药 乙酰胆碱 Acetylcholine （CH3）3N+CH2CH2OCOCH3 季铵，难吸收，不能透过血脑屏障，极易水解，作 用极短，只作工具药，作用于全部胆碱受体。 假若全身M和N受体兴奋会出现M样作用和N样作 用，严重化则成为相应“症状：,5,毛果云香碱,Pilocarpine ,匹鲁卡品 为叔胺化合物，易吸收，作用于全部M受体，产生M样作用，中毒时产生M样症状。 仅用于眼科，只介绍对眼睛的作用： 1.眼睛作用 1./ 缩瞳（miosis） 虹膜M受体（动眼神经支配） 环状肌收缩缩瞳。,6,2./降低眼压 房水回流：睫状体上皮及毛细血管渗出后房瞳孔前房角间隙滤帘巩膜静脉窦静脉 青光眼glaucoma 房水回流障碍眼压 Pilocarpine 缩瞳虹膜根部变薄角间隙扩大滤帘、静脉窦扩张房水回流 眼压 3./调节痉挛 Pilocarpine睫状肌M受体肌收缩悬韧带放松晶状体变凸屈光度增大只能看近物。 即：睫状肌痉挛调节于近视状态。,7,2.临床应用 1./ 青光眼 12 溶液 或 油膏（20分起效75分高峰维持48小时）。 2./ 虹膜睫状体炎 与散瞳药交替使用，以散瞳为主（松弛休息），防止虹膜与晶状体粘连。 3./ 抵销阿托品散瞳不良后果。 4./ 口干燥症 3.注意：压迫内眦，防止从鼻泪管吸收M样症状。,8,第七章 抗胆碱酯酶药 和胆碱酯酶复活药,9,抗胆碱酯酶药 （Anti cholinesterase drugs） （一） AchE和Ach的水解过程 1.AchE （四迭体构成），每一亚单位MW8万，有两个结合位点： 阴离子部位（谷氨酸残基）与阳离子静电吸引； 酯解部位碱基N（组氨酸残基）与酸性OH（丝氨酸残基）共价H，增加了丝氨酸OH的亲核性，易与AchE的羰基C结合。 2.Ach的水解过程 Ach+AchE 复合物酯解出胆碱乙酰化AchEH2O水解出胆碱乙酸AchE（23微秒）,10,1. 新斯的明（Neostigmine） 季铵类，口服不易吸收（为注射的10倍量）， 不易透过BBB和角膜。 1/ 作用原理 与Ach竞争AchE结合，但neostigmine水解慢（24小时）使AchM样和N样作用。 2/ 药理作用 对骨骼肌最强（抑制AchE、促进Ach释放、直接兴奋N2受体）；其次是胃肠道、膀胱平滑肌；心肌。,11,3/ 临床应用 （1）重症肌无力 （Myasthenia gravis,自身免役 性疾病，发病率0.05%,N2受体抗体，终板N2受体 数减少7090），15min起效，维持24h，过 量引起“胆碱能危象” 持久去极化，加重肌无力,主张加 用抗体抑制剂(prednisolone) 或免疫抑制剂(硫唑嘌呤，Azathioprine)。 （2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。 （3） 阿托品中毒解救外周症状。 （4） 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救 （5）阿托品中毒解救（仅外周症状） ,12,2. 毒扁豆碱 Physostigmine（eserin依色林）为叔铵化合物，易吸收，易进入中枢。 特点： 主要用于青光眼（0.25%）,作用快速，强于pilocarpine，持久（12天）,但有刺激性。吸收后有M样和N样作用，注意点眼后压迫内眦 2. 中药麻醉（scopolamine）的催醒（毒扁豆碱小剂量兴奋，大剂量抑制）和阿托品中毒解救某些胆碱酯酶抑制剂可治疗阿尔茨海默氏病,13,有机磷中毒及解救 一 有机磷酸酯类 Organophosphates （一）基本结构 农用杀虫剂：E1059、敌百虫、敌敌畏、乐果（还有肽类和非有机磷类杀虫剂） 化学毒气：沙林、塔朋、索曼 有机溶剂： 增塑剂 （二）中毒原理： 过程与可逆性胆碱酯酶抑制剂类似，但最后生成的磷酰化-AchE难水解， 一定时间后（4h左右）酶老化（一个烷氧基断裂）永远失去活性，新酶生成要1530天。,14,（三）中毒症状 轻度：M样症状 中度：M+N样症状 3. 重度：MNCNS症状 先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐）抑制（昏迷、 呼吸中枢和血管运动中枢衰竭）死亡。,15,（四）有机磷中毒的解救 1解救原则： 清除毒物（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，1盐水洗胃） 支持疗法（吸氧，输液，维持血压） Atropine（早用，足量，反复，维持轻度阿托品化：颜面潮红、瞳孔稍大、心率稍快）消除全部M样症状 ，N1症状和CNS症状 解磷定恢复AchE活性，立刻消除N样症状。,16,2 解救药物：碘解磷定（pralidoxime iodide,派姆PAM） 1）药理作用 胆碱酯酶复活剂(cholinesterase reactivitor) 肟基 ：NOH 的羟基比AchE丝氨酸的OH亲核性 更强，与磷酰基的磷形成共价键磷酰化解磷定从 尿排除 AchE活性恢复。早期应用可以直接与有机 磷结合保护AchE。 2） 临床应用 静脉注射与Atropine合用，也要早、足、反复用。 碘解磷定（PAM）静脉给药；氯解磷定（PAMCl） 水溶性高，稳定，不良反应少，可肌注，可静注，逐 渐取代PAM。,17,第八章 胆碱受体阻断药 M胆碱受体阻断药Anticholinergic drugs 可逆性阻断M受体（M1、M2、M3） 药品有 ：阿托品（消旋莨菪碱）， 山莨菪碱（羟 化阿托品，中国学者1965年），东莨菪碱（左 旋），后马托品，樟柳碱（羟化东莨菪碱，中国学者 1970年） 以阿托品为代表,18,阿托品Atropine （一）作用原理 1.选择性竞争性阻断M受体 2.大剂量阻断N1受体 3.大剂量直接扩张血管 4.中毒量明显中枢兴奋,19,（二）药理作用及相应临床应用 1.眼睛作用 1/ 散瞳括约肌M受体阻断，1支配的开大肌占优势应用：散瞳查眼底（维持12周，现多用Homatropine）；虹膜睫状体炎（与缩瞳药交替） 2/ 升高眼压原理与Pilocarpine相反 为不良反应 3/ 调节麻痹睫状肌松弛，悬韧带紧张，晶状体扁平，固定于远视验光、配镜（多用于儿童）,20,2.腺体作用 唾液腺、汗腺、泪腺、呼吸道腺体较敏感，分泌减少 麻醉前给药（减少堵塞和吸入性肺炎）； 盗汗、流涎。 3.平滑肌作用 胃肠道、膀胱、支气管 平滑肌，括约肌 胃肠道绞痛，对肾和胆绞痛较差，需加用镇痛药；尿频、尿急、遗尿症； 用于止喘但痰粘难咳出，多用异丙基阿托品（异丙托溴铵，为季铵），也用于气管插管时减少反射性喉痉挛。,21,4.心血管作用 1/ 心率 小量心率（阻断突触前M2，使Ach释放 ，以前认为兴奋迷走中枢），较大剂量使心率 应用：窦性心动过缓。 2/ 房室传导 用于：房室传导阻滞。 3/ 解救：有机磷中毒的解救。 4/ 大剂量解除小血管痉挛 用于：感染中毒性休克（肺炎、痢疾、流脑，改善微循环）。,22,（三）不良反应及注意事项 1.常见副作用：口干、皮肤干、视力模糊、便秘、排尿困难、体温升高、大剂量中枢兴奋。 2.中毒解救：（洋金花和蔓陀罗果或根中毒）可用Pilocarpine , Neostigmine，physostigmine。（了解原理，灵活应用） 3.禁忌： 青光眼（失明），前列腺肥大（排尿困难），幽门梗阻。,23,其它M受体阻断药简介（与Atropine比较特点） 东莨菪碱 山莨菪碱 后马托品 哌仑西平 普鲁本辛,24,（一）山莨菪碱（Anisodamine , 6541 和2）1965年在中国唐古特莨菪中提取生物碱。 结构：羟化阿托品。 作用比阿托品弱，对心血管和平滑肌有选择作用；腺体、瞳孔作用极弱（为阿托品的1/15），几乎无中枢作用。 应用：感染中毒性休克、内脏绞疼、血管及凝血性疾病：脑血栓、脑栓塞、血栓性静脉炎、突发性耳聋、脑血管痉挛、血管神经性头痛。,25,（二）东莨菪碱（Scopolamine）左旋生物碱，作用类似阿托品 区别在于： 眼睛作用快而短、腺体作用强于阿托品；心血管和平滑肌作用弱于阿托品；中枢作用强，为镇静作用，大剂量催眠，麻醉。 临床应用： 1. 麻醉前给药（腺体作用强，中枢抑制）； 2.晕动病（皮层抑制，前庭功能抑制，胃肠道抑制）； 3.震颤麻痹（中枢抗胆碱），减轻流涎，震颤和肌肉强 直。,26,（三）人工合成品 1.后马托品（Homatropine）散瞳查眼底，作用快、短（13天）。 2. 托吡卡胺(tropicamide) 1/4天。 2 普鲁本辛（Probanthine）对胃肠道作用强有选择性，治疗腹痛和胃、十二指肠溃疡（与H2阻断剂合用如西米替丁cimetidine合用效佳） 3.哌仑西平（pirenzepine）为M1阻断剂，抑制胃酸分泌，常与H2阻断剂合用治疗胃和十二指肠溃疡、 急性胃粘膜出血、 胃泌素瘤、 。,27,第九章 胆碱受体阻断药N受体阻断药 骨骼肌松弛剂（Skeletal muscular relaxants） 作用部位在运动终板处，阻碍运动神经冲动的传递 骨骼肌松弛（辅助麻醉进行外科手术） 一.去极化型肌松药 琥珀酰胆碱（Suxamethonium,司可林 Scoline） 结构：AchAch （缩合的双胆碱,或二胆碱酯）,28,1.作用原理：不易被AchE水解，类似高浓度Ach持续在终板处起作用，开始时短暂的肌束颤动（肌群去极化先后不同）随之肌肉松弛（由两相构成，第1相 持续去极化，Na+通道失活态，不应期态；第2相脱敏感相，复极化但对Ach无反应）。 2.药理作用 iv 1030mg，短暂肌颤，1min内肌肉松弛（以颈部肌群最强，其次为四肢肌肉，呼吸肌最弱），持续5min。 3.临床应用 气管插管，气管镜，食道镜，较长时间手术需静脉点滴。,29,1.不良反应及注意 青光眼病人，白内障晶体手术摘除禁用（短暂眼外肌收缩，眼压升高）。 高血钾病人（脑外伤，烧伤，大损伤K到细胞外，肾功能不全高血K）因为肌肉持久去极化，胞内K外流，高血钾使心脏骤停或心律失常。 遗传性血浆AchE活性过低（Scoline主要由血浆中胆碱酯酶假性胆碱酯酶水解），易中毒。 不能用Neostigmine解救（加重！）。,30,二. 非去极化型（受体竞争型）肌松剂 泮库溴胺（pancuronium bromide）,比右旋筒箭毒碱（d-Tubocurarine，已不用）强5倍。 1.作用原理 可逆性N2受体拮抗剂，阻断Ach与受体结合。 2.药理作用 23分起作用，维持30分左右，肌松顺序：头颈躯干四肢，最后是呼吸肌。 3.应用 与全麻药配合手术。 4.注意 禁用于重症肌无力、肾功能障碍、和对溴化物过敏者；过量中毒可用Neostigmine 解救。,31,加拉碘铵（三碘季铵，gallamine triethiodide） 强度为筒箭毒碱的1/5，持续时间为1/2 ,但有一定的Atropine样作用（心率、血压、支气管扩张） 临床上使用较多的肌松药： 泮库溴铵（pancuro