课件：第三章-外周神经系统药物-.ppt

二.乙酰胆碱酯酶抑制剂,定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其作用,又称抗胆碱酯酶药。因不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆碱药。,根据与酶结合力的不同分为两类：,可逆性抗胆碱酯酶药 (这类药物能够与乙酰胆碱酯酶的活性中心结合,使酶暂时失活,但其结合不牢固,经过一定时间后,胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症肌无力,青光眼;新上市的药物,治疗老年痴呆。),不可逆性抗胆碱酯酶药 (这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合,所形成的复合物难以水解,胆碱酯酶的活性不能恢复,所以称为不可逆性抗胆碱酯酶药。胆碱酯酶的长时间被抑制,对人体有害,多用于杀虫剂或战争毒剂。),抗胆碱 酯酶药,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,1、结构：,代表药物：,溴新斯的明,2、合成路线：,氨基甲酸酯类,间氨基苯酚,硫酸二甲酯,-,3、结构特点,X-,氨甲酸酯,芳香环,季铵碱阳离子,阴离子,Br(临床常用供口服 )或CH3SO4(甲硫酸新斯的明供注射用 ),二甲氨基甲酰化酶 C,由于氮上孤电子对的参与，其水解释出乙酰胆碱酯酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于 乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂。,4、化学性质,（1）水解反应：,本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。,（2）鉴别反应：,水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。,4、临床应用：,主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。,副作用：,大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。,5、体内代谢,溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。,第二节 抗胆碱药 （Anticholinergic Drugs）,胆碱能神经系统,低下引起的病理状态,拟胆碱药物治疗,过度兴奋引起的病理状态,药物治疗,抗胆碱药,是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体,却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合,产生抗胆碱作用的药物，又称胆碱受体拮抗剂。,1.概念,N2受体阻断剂:(肌松药:神经肌肉),按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同进行分类:,M受体拮抗剂,N1受体阻断剂(降压药:心血管系统),2.分类,N受体拮抗剂,茄科生物碱类M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱等。,溴丙胺太林,哌仑西平(M1),喜巴辛(M2)等。,作用机制,非去极化型肌松药(竞争性肌松药),去极化型肌松药,一、M胆碱受体拮抗剂 （M受体阻断剂）,最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。,M受体拮抗剂,茄科生物碱类M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂,2、代表药物：硫酸阿托品,1)结构与命名,莨菪烷,3,3,莨菪醇,伪莨菪醇,莨菪醇结构中有三个手性碳原子C1、C3和C5，由于内消旋而无旋光性。,天然的（）莨菪酸为S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（）-莨菪碱。虽然S（）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此,外消旋体阿托品应用于临床。,S-(-)-托品酸,椅式,船式,阿托品是由莨菪醇与a-羟甲基苯乙酸(莨菪酸)形成的酯，又称为莨菪碱，有两种稳定的构象式。,2)化学性质,莨菪醇,消旋莨菪酸,阿托品分子中的酯键易被水解。 在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。 pH3.54.0最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂。,水解反应,碱性：,阿托品分子中有一个叔胺氮原子,具有较强的碱性,在水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定的盐，如HCl,H2SO4等,临床上用其硫酸盐。,旋光性,有3个手性碳原子,但是由于经一氮桥相连,引起分子内消旋,所以无旋光性。为外消旋体。,Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中, 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。,阿托品,鉴别反应,氧化反应：,阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。,沉淀反应：,阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。,3)合成路线,可经过提取法或全合成法制备,4)代谢：,阿托品,胃肠道吸收,粘膜,眼,皮肤,吸收,阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。,5)临床应用：,阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。 临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。,茄科生物碱类,颠茄 曼陀罗 莨菪,莨菪碱（阿托品） 东莨菪碱（天仙子碱）,茄科植物,分离,阿托品,东莨菪碱,20世纪60年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。,山莨菪碱 樟柳碱,化学结构与活性关系：,对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关): 氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。 羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 （有氧桥） （无氧桥无羟基) （有氧桥有羟基） （无氧桥,仅有羟基）,对中枢神经系统具有明显的抑制作用,镇静药,中枢作用最弱,仅有兴奋呼吸中枢的作用,(二)合成的M胆碱受体拮抗剂,由于阿托品的作用非常广泛,临床应用中也常引起多种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、副作用等与阿托品近似。 但是随着M受体各种亚型(M1,M2,M3)的发现,对亚型受体具有选择性作用的合成M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展,如M1受体拮抗剂哌仑西平及其类似物替仑西平等。,2)代表药物溴丙胺太林,1,2,3,4,5,6,7,8,10,9,(1) 结构,溴丙胺太林与NaOH试液煮沸，酯键水解，生成呫吨酸钠。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。,(2)理化性质,(3)临床用途,溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。,4）M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞,3)化学结构与作用特点,阿托品的结构中具有氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。atropine的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在。显然酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。,合成M受体拮抗剂的结构通式,（1）R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性，可能是空间位阻效应妨碍了与M受体结合。,3）合成M受体拮抗剂的构效关系：,（2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,（3）X为酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺， 氨基酰胺类,（4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。 （5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,二、N受体拮抗剂,1. N受体拮抗剂的功能 1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,2）神经肌肉阻断剂,按作用机制： 去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,按化学结构和来源不同：,苯磺阿曲库铵 atracurium besilate,（1）结构特点：分子结构中有4个手性中心：C-1，N-2，C-1，N-2，理论上存在16个旋光异构体。由于分子的对称因素等原因，异构体数目减少。这些异构体中，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强，为苯磺阿曲库铵的3倍，不引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的b位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物。,(1)结构特点,（2）稳定性,苯磺阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强，起效快（12 min），维持时间短（约0.5h），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,在制备和贮存苯磺阿曲库铵注射液时，应注意pH和温度对稳定性的影响。Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此pH 3.5时最稳定。温度低时反应速度降低，所以制备注射液时应控制pH3.5并在28贮存。,（3）临床用途,（5）同类药物,近年来临床应用的本类药物还有多库氯铵和米库氯铵，前者起效稍慢，维持长，为一长效药物；而后者起效快，维持短，为一短效药物。两者均较安全。,泮库溴铵 pancuronium bromide,泮库溴铵为5a雄甾烷衍生物，分子中手性中心构型为2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R。在其结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片断，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,无雄性激素作用 泮库溴铵无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。现作为大手术辅助药的首选药物。,泮库溴铵属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为此类中第一个上市的药物。此类药物的研究始于60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造后于1968年泮库溴铵进入临床。之后此