课件：胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药.ppt

1,胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,2,目的要求： 1、掌握毛果芸香碱对眼睛的作用 2、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救 3、熟悉新斯的明的作用特点 4、了解其他胆碱受体激动药毒豆碱、吡定斯的明等,3,第一节 胆碱受体激动药,可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。 按其对受体亚型的选择性分三种 1、M、N胆碱受体激动药； 2、M胆碱受体激动药； 3、N胆碱受体激动药；,4,一、M、N胆碱受体激动药,既可兴奋M受体 产生M样作用 也可兴奋N受体 产生N样作用,5,（一）乙酰胆碱（acetycholine,Ach),1、性质,（1）季胺类化合物，脂溶性低,化学性质不稳定，遇水易分解；,（2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解工具药无临床应用价值。,6,2、药理作用,（1）M样作用 小剂量iv 表现： 1、内脏平滑肌兴奋 2、腺体分泌 3、眼瞳孔缩小 4、心脏抑制，血管扩张,7,（2）N样作用：剂量较大时， N2骨骼肌兴奋； N1交感神经节和副交感神经节兴奋，表现为优势效应： 胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胆碱能优势平滑肌兴奋，腺体分泌； 心肌和血管NA神经优势心肌收缩、血管收缩、血压升高； 肾上腺髓质：NA分泌,8,（3）中枢作用： 与学习记忆关系密切 增加胆碱能功能，增进学习记忆； 阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；,9,二、M胆碱受体激动药,10,毛果芸香碱（匹罗卡品,pilocarpine）,（一）来源：毛果芸香属植物中提取的生物碱 （二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定； （三）药理作用特点： 1、全身用药毒性大； 2、对眼和腺体作用明显眼科 用药，滴眼剂；,11,毛果芸香碱的药理作用： 心血管作用弱,缩瞳 对眼作用 降低眼压 调节痉挛 对腺体的作用：汗腺、唾液腺分泌增加。,12,1、眼：,（1）缩瞳：,虹膜,瞳孔括约肌,胆碱能神经支配,瞳孔括约肌收缩,缩瞳,瞳孔开大肌,NA能神经支配,向外收缩,扩瞳,毛果芸香碱,13,胆碱能神经 支配括约肌,肾上腺素能神经 支配开大肌,14,（2）降低眼内压： 房水 睫状体脉络丛产生经瞳孔前房间隙经小梁网（滤帘）巩膜静脉窦血循,15,房水产生及回流,16,前房角间隙 房水回流受阻眼内压升高 小梁网或巩 膜静脉窦硬化,17,毛果芸香碱的降眼压机理,瞳孔括约肌上M受体括约肌收缩虹膜变薄前房角间隙扩大有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循眼内压,18,（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊,19,睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,晶状体,睫状肌,悬韧带,20,2、腺体：汗腺和唾液分泌增加,21,3.对平滑肌的作用 兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加. 支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都增加。,22,（四）临床用途,1、青光眼 2、拮抗扩瞳作用 3、虹膜炎,23,1、青光眼：,闭角型前房角狭窄，眼内压升高； 开角型巩膜静脉窦或小梁网硬化 房水回流受阻,24,2、虹膜炎：拮抗扩瞳作用,与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。,25,三、N胆碱受体激动药,烟碱(nicotine)烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。 国产晒烟中含烟碱38%， 烤烟后含烟碱12%。,26,生物碱，作用复杂 N1受体 N2受体 CNS(抗焦虑,抗老年痴呆,有很大开发价值) 毒性大,27,剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似,成人致死量约为50mg .烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,28,第二节 胆碱酯酶抑制剂,一、胆碱酯酶： （一）性质：糖蛋白，是一种水解胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。,29,真性胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶ACHE胆碱能神经元突触间隙特异性水解Ach； 假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆水解苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。,30,（二）酶结构特点： 活性中心有两个能与Ach结合部位 1、负电荷的阴离子部位和Ach的季胺阳离子结合； 2、酶的酯解部位丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和组氨酸的咪唑林构成通过共价键和Ach的酯基结合,31,（三）水解步骤 形成Ach和ACHE的复合物； 2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶； 3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。,32,1、Ach+ACHE Ach-ACHE； 2、Ach-ACHE复合物 胆碱+乙酰化ACHE； 3、乙酰化ACHE 水解 乙酸+ACHE，酶的活性恢复。,33,二、抗胆碱酯酶药,易逆性的抗胆碱酯酶药 难逆性的抗胆碱酯酶药,34,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine） 1、结构特点： （1）人工合成,季胺类化合物，极性大，脂溶性小口服吸收不规则sc、im； （2）不易通过BBB中枢作用不明显； （3）不易透过角膜对眼的作用小。,35,药物结构与药动学,因其结构为季胺，故口服难吸收,为注射量的10倍,对眼及中枢作用弱。,36,2、作用机理： (1)和胆碱酯酶结合 使Ach水解减少 神经末梢Ach堆积 M样作用 N样作用,37,（2）直接与骨骼肌运动终板上的N2受 体结合骨骼肌兴奋； （3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱,38,药理作用 M样作用1）胃肠道、膀胱、支 气管平滑肌兴奋 2）腺体分泌 3）心血管抑制 N样作用骨骼肌兴奋,39,2、作用机理,示意图 与AchE结合，竞争性抑制乙酰胆碱的水解，又因该药物水解慢，致使乙酰胆碱（Ach）堆积。,40,3、作用特点： 骨骼肌胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管,41,4、临床应用,（1）重症肌无力： 处理：紧急im、sc，15min 后症状减轻, 剂量太大抑制太过Ach过多胆碱能危象症状加重,42,（2）腹气胀和尿潴留兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌； （3）阵发性室上性心动过速： （4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）兴奋N2受体。,43,5、禁忌症： （1）支气管哮喘； （2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转； （3）尿路梗塞（结石）。,44,毒扁豆碱（physostigmine) 1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解棕色瓶内； 2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过BBB； 3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用； 4、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。,45,吡啶斯的明(pyridostigmine) 作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；,46,加兰他敏 (galanthamine,强肌片),1）抗AchE作用较弱 2）能透过BBB 3）对CNS作用比较强 使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。 4）毒性较小，病人较易耐受 5）临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。,47,安贝氯铵(ambenonium,美斯的明，酶抑宁),1）抗AchE作用和兴奋骨骼肌作用。 2）主要用于肠胀气及重症肌无力等 3）可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人,48,依酚氯胺（tensilon,腾喜龙） 对骨骼肌N2受体的激动作用强，副作用少，作用快用于重症肌无力的诊断。,49,（二）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,有机磷酸酯类(organophosphates)：与胆碱酯酶长时间结合，AchE 活性不易恢复，毒性大，很少药用 农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉硫磷等 战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；,50,1、中毒途径： 胃肠道误服、被农药污染 了的食物、他杀、自杀； 呼吸道、皮肤粘膜易挥发，脂溶性高 农药厂 和使用农药的农民；,51,2、急性中毒机理： 有机磷酸酯类+ AchE磷酰化胆碱酯酶Ach水解减少突触间隙Ach堆积 M样症状 N样症状,52,长时间与胆碱酯酶 结合胆碱酯酶变性、老化 失去功能及时用胆碱酯酶复活药。,53,3、急性中毒症状及解救措施,（1）中毒表现：复杂，症状多样化 轻度中毒M样症状 中度中毒M、N样症状 重度中毒M、N和中枢NS症状；,54,M样症状： 眼：缩瞳、视力模糊、眼痛； 呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌呼吸困难、肺水肿； 心血管系统：心率、BP； 胃肠道平滑肌兴奋、恶心、呕吐、腹胀、腹泻； 泌尿系统：膀胱平滑肌收缩小便失禁； 腺体：分泌流涎、口吐白 沫、汗出；,55,N样症状： N1：交感神经节肾上腺素能神经占优势心肌收缩、血压、心率； 副交感神经节胆碱能神经占优势与M 样症状相同； N2：骨骼肌兴奋肌肉震颤、抽搐；,56,中枢症状： 先兴奋烦躁不安、谵语； 后抑制呼吸中枢和血管运 动中枢抑制呼吸 和循环衰竭。,57,（2）解救措施： 预防措施： 使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣； 农药生产者易发生慢性中毒经常查血清ACHE活性；,58,急性中毒的解救原则： 及早、反复、联合用药,59,A、迅速清除毒物以免继续吸收： 将患者移出中毒场所； 经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤； 经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NaCHO3洗胃敌敌畏毒性更大； 眼部中毒用温水洗。,60,B、对症、对因处理： 对症：人工呼吸、给氧、补液；及早、反复、足量注射阿托品 对因：+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）,61,第三节 胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivators)：能使被有机磷酸酯类抑制的ACHE复活的药物解救有机磷中毒,62,碘解磷定(pralidoxime,PAM-I),一、作用机理： 1、属于肟类化合物，和磷酰化胆碱酯酶结合ACHE游离出来； 2、直接和体内的有机磷酸酯类结合生成无毒的磷酰化物排出体外；,63,二、作用特点： 1、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大iv； 2、疗效因有机磷酸酯类的不同而异:内吸磷、马拉硫磷、对硫磷敌百虫、敌敌畏乐果 3、骨骼肌中枢NS植物NS 4、与阿托品合用疗效好，两者合用是单用的128倍。,64,氯磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)： 1、溶解度大，无