意美关键临床研究1204.pptx

化疗引起的恶心和呕吐(cinv)治疗进展 及意美关键临床研究,cinv治疗进展 意美关键临床研究,5-ht3=5羟色胺受体类型3; nk1=神经激肽 1.,吩噻嗪类 (多巴胺),地塞米松 大剂量胃复安 联合疗法 预测变量确定,首个5-ht3受体拮抗剂 进一步了解延迟性呕吐 地塞米松和5-ht3受体拮抗剂联合疗法,首个nk1受体拮抗剂(p物质拮抗剂),1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,止吐药物的研发历史,cinv治疗的进展-阿瑞匹坦（意美）,5,1.hesketh support care cancer 2011 2. di renzo support care cancer 2010; 3.gralla esmo 2009, 4.warr j clin oncol 2005, 5.warr eur j cancer 2005; 6. nccn antiemsis 2013 version1.0; 7. mascc/esmo antiemetic guideline 2013; 8. 2013年中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南,在以顺铂为基础的化疗和“ac” (蒽环类+ 环磷酰胺)中，仍有接近50%的病人经受着恶心呕吐的困扰 1,2,3 阿瑞匹坦的出现，可使cinv的完全缓解率提高 20% 4,5 国际权威指南和中国指南一致推荐阿瑞匹坦三药方案（联合5-ht3和糖皮质激素）一线预防cinv 6,7,8,2013年7月16日，sfda批准阿瑞匹坦（意美 ）与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。,阿瑞匹坦的研发历程,意美10年发展路,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2005,2003,emend ponv approved,ivemend 115mg approved,emend hec approved,ivemend sd iv 150 mg approved,emend mec approved,emend sd oral approved,cinv治疗进展 意美关键临床研究,意美注册研究-052研究,口服 nk-1拮抗剂阿瑞匹坦预防急性和迟发性高剂量顺铂化疗所致恶心和呕吐： 随机双盲安慰剂对照试验,paul j. hesketh, steven m. grunberg, richard j. gralla, et al. journal of clinical oncology, vol 21, no 22 (november 15), 2003: pp 4112-4119.,研究设计1,所有患者接受含顺铂 70 mg/m2 的化疗方案 (平均顺铂剂量=80 mg/m2) (n=562),阿瑞匹坦组 (n=260),对照治疗组 (n=261),一项随机、平行、多中心、双盲对照研究。,9,1. hesketh pj et al. j clin oncol. 2003;21(22):41124119.,随机分组 （n=530）,第1天,第2天,第3天,阿瑞匹坦,地塞米松,昂丹司琼,第4天,i.v.=静脉注射; p.o.=口服; qd=每天1次. bid=每天2次 阿瑞匹坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态。,给药方案1,2,10,1. hesketh pj et al. j clin oncol. 2003;21(22):41124119.,患者基线,11,第 15 天,阿瑞匹坦组 (n=260),对照治疗组(n=261),完全缓解: 无呕吐事件，未使用针对恶心或呕吐的挽救药物,完全缓解患者比例，%,研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况,主要终点：完全缓解1,p0.001,12,1. hesketh pj et al. j clin oncol. 2003;21(22):41124119.,研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况,发生首次呕吐的时间1,*p0.001 研究1和2中log-rank检验，名义p值未进行多重调整,13,1. hesketh pj et al. j clin oncol. 2003;21(22):41124119.,最常见的临床不良事件:高度致吐化疗1,14,1. hesketh pj et al. j clin oncol. 2003;21(22):41124119.,最常见的严重不良事件:高度致吐化疗1,15,1. hesketh pj et al. j clin oncol. 2003;21(22):41124119.,在含阿瑞匹坦方案预防高度致吐化疗的期临床试验中 明显有更多患者达到完全缓解 (第15天)。1 明显有更多患者从第1至第5天持续无呕吐。1 安全性良好。1,总 结,16,1. hesketh pj et al. j clin oncol. 2003;21(22):41124119.,意美中国临床研究pn169研究,一项研究mk-0869/阿瑞匹坦在预防大剂量顺化疗诱导的恶心和呕吐（cinv）中的安全性、受性和有效性的iii 期、随机化、多中心、双盲、安慰剂对照、平行分组的临床试验,研究中心名单,18,主要研究目的：第一周期,根据考量大剂量顺铂化疗开始后120 小时内获得完全缓解的患者比例，证明阿瑞匹坦三联治疗方案在控制cinv 方面优于标准治疗方案。 对阿瑞匹坦三联治疗方案的安全性和耐受性进行评估。,19,次要研究目的：第一周期,对阿瑞匹坦三联治疗方案组与标准治疗方案组中获得以下指标患者的比例进行比较： 完全缓解 0 - 24 25 - 120 小时 无呕吐 0 - 24 25 - 120 0 - 120 小时 未影响日常生活 0 - 120 小时 在大剂量顺铂化疗开始后的0 至120 小时时间范围内，对阿瑞匹坦三联治疗方案组和标准治疗方案组的到首次呕吐发作时间进行比较。,20,研究设计,21,随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验,所有患者接受第一周期包含顺铂 70 mg/m2的化疗方案 (n=421),阿瑞匹坦方案 (阿瑞匹坦,、格拉司琼和 地塞米松) (n=209),标准治疗 (格拉司琼和地塞米松) (n=212),1. warr dg et al. eur j cancer. 2005;41:1278-1285.,止吐方案,22,使用阿瑞匹坦和皮质类固醇的安慰剂，以维持盲态。阿瑞匹坦是 cyp3a4 的中度抑制剂和诱导剂，可导致地塞米松血浆浓度升高；在使用阿瑞匹坦方案时应适当降低地塞米松剂量。 po=口服； iv=静脉输注； qd=每天一次； bid=每天两次。 1. warr dg et al. eur j cancer. 2005;41:1278-1285.,基线特征,23,疗效: 第1周期中的完全缓解a,24,p=0.007,a 没有呕吐而且没有使用救援药物.,总体,疗效: 第1周期中的完全缓解a (fas),25,p0.001,p=0.9,急性期和迟发期,a 没有呕吐而且没有使用救援药物.,疗效: 第1周期中的无呕吐 (fas),26,p=0.003,p=0.882,p0.001,疗效: 根据性别区分的完全缓解 a (0-120小时),27,31.8%,2.0%,a 没有呕吐而且没有使用救援药物.,疗效 ：cinv在第1周期(6天)中未影响日常生活(fas),28,p0.05,p=0.08,呕吐相关指标,p0.05,flie =生活功能指标 呕吐,临床不良反应汇总 (apat),29,阿瑞匹坦方案与标准治疗方案相比，不良反应的区别表现在以下几个方面： 便秘: 12.3% vs 18.0% 消化不良 : 8.4% vs 4.9%,a 不良反应 由调查者评定分为 ： 可能，很可能和确切语与研究药物相关,临床不良反应汇总 (apat),30,a 不良反应 由调查者评定分为 ： 可能，很可能和确切语与研究药物相关,最常出现的临床不良反应,31,a 如果恶心和呕吐发生在研究第5天之后 或者任何时间由研