肾上腺皮质激素类药物课件

,1,第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 一 概述 肾上腺皮质分为三层 最外层：球状带 分泌醛固酮和去氧皮质酮 中 层：束状带 分泌可的松和氢化可的松 最内层：网状带 分泌少量的性激素,2,二、分泌和调节 下丘脑-垂体前叶分泌促皮质激素释放激素（CRH）， CRH作用于垂体前叶分泌促皮质激素（ACTH）， ACTH使肾上腺皮质分泌糖皮质激素。 糖皮质激素对下丘脑及垂体前叶起着长负反馈作用，抑制CRH及ACTH的分泌。 在生理情况下，下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中，ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩，分泌功能减退。 三、昼夜节律,3,第一节 糖皮质激素（GCS） 一、生理效应（小剂量） 1、糖代谢：能增加肝糖原，肌糖原含量,促进糖异生、减少糖原分解，升高血糖 2、蛋白质代谢：促进肝外组织蛋白质分解，大剂量可抑制蛋白质合成. 3、脂肪代谢：促进脂肪分解和再分布，抑制其合成 4、糖皮质激素还有较弱的盐皮质激素的作用。潴钠排钾、排钙和利尿作用。,4,二、药理作用（超生理剂量及大剂量） 1、抗炎作用： 1）对各种炎症、炎症各期都有抑制作用， 能对抗各种原因的炎症（物理、化学、生物、免疫）。 2）对炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状。 3）对炎症后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。,5,对抗炎评价 1、GCS具有强大的非特异性抗炎作用，但抗炎不抗菌。 2、GCS在抑制炎症，减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，导致感染扩散，伤口愈合延迟等。 3、严格掌握抗炎适应症，作为抗炎药使用时要与有效、足量的抗菌药合用。,6,抗炎作用机制： 糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体相结合，形成激素受体复合物（G-R）后影响了参与炎症的一些基因转录，继而通过mRNA影响介导蛋白合成，而产生抗炎效应。 如对细胞因子、炎症介质、一氧化氮合成酶等的影响,7,8,GR的结构 分几个区域 配体（激素）结合区，为肽链的C端。 DNA结合区，位于肽链的中央，由2个锌指，各结合四个半胱氨酸残基，锌指插入靶基因DNA双螺旋结构的深沟中，识别特异的序列并与之结合，激活基因的转录。 肽链的N端，功能多样，尚未完全阐明，包括一个Tau1（1）区，当GR中央区与DNA结合后，1区段就参与有关基因转录的激活，另外它也参与和其它转录因子的结合，共同调节基因转录。 在人的GR上还有一个与激活基因转录有关的Tau2（2）区段，位于配体结合区与DNA结合区之间，它与GR激活后向核内移行有关。,9,GR的激活及受体后机制 未活化的GR与一大分子蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个分子的热休克蛋白90。一旦GCS与GR结合，HSP90被解离，被活化的GCS-GR复合物迅速进入核内，进而与靶的基因的启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（-GRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mRNA影响介质蛋白质的合成。,10,GCS抗炎症作用的分子机制 抑制多种细胞因子的致炎作用。 细胞因子在慢性炎症起到重要作用，它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位，并能使内皮细胞、嗜中性白细胞及巨噬细胞活性，还能使血管通透性增加，剌激成纤维细胞增生以及剌激淋巴细胞增殖与分化。,11,A、GCS-GR可通过与-GRE结合而使多种白介素（IL1，3，4，5，6，8）、肿瘤坏死因子（TNF）粒细胞巨噬细胞集落剌激因子（GM-CSF）等基因转录减少，又能增加IL1，3及GM-CSF的mRNA的降解，进而减少这些细胞因子的合成。 B、还能抑制IL2等细胞因子的受体的合成。 C、直接或间接阻抑转录因子（AP-1）的作用。从几个不同环节抑制了多种细胞因子的致炎作用。,12,抑制白三烯、前列腺素和血小板活化因子等炎症介质的作用。 GCS能诱导可以抑制PLA2活性的一种名叫脂皮素-1的蛋白质的合成。但近年有人主张，GCS直接抑制PLA2活性从而抑制炎症介质形成，这两种机制并不相互排斥，可能是互为补充。 抑制其它炎症介质如缓激肽等的作用。GCS通过诱导ACE从而促使缓激肽失去活性,13,抑制可诱导的一氧化氮合酶的基因表达，减少NO生成，抑制NO的致炎作用。 抑制粘附分子在炎症中的作用。 粘附分子包括白细胞粘附分子-1和细胞内粘附分子-1，在促进炎症细胞向炎症部位移行和浸润中起到重要作用。细胞因子如TNF可诱导粘附分子的基因表达，而GCS要通过抑制细胞因子而减少粘附分子的生成，从而抑制其作用。,14,诱导生成能抑制组胺、缓激肽等引起的血管通透性增高的蛋白质血管皮素 增加血管对儿茶酚胺类的敏感性，收缩血管。 大剂量时稳定溶酶体膜。,15,抗NF-B活化和级联放大作用。NF-B家族转录因子能促进多种在免疫及炎症反应中起重要作用的蛋白，如促炎细胞因子、多种趋化因子、粘附分子及酶的表达，是参与调节炎症反应基因表达的关键转录因子。正常时NF-B与抑制蛋白IB偶联成无活性的三聚体而存在于胞浆中，IB降解是NF-B活化的前提。GCS-GR复合物可激活IB的基因表达，上调IB的水平，阻断NF-B发生核转移和与DNA结合，从而抑制多种致炎介质转录和表达，增加抗炎介质的转录,16,2、抗内毒素作用 GCS能提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体的损害，这与GCS能稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放以及抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应有关。但它不能中和及破坏内毒素，也不能保护机体免受细菌外毒素的损害。,17,3、免疫抑制作用 能制免疫过程的许多环节，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，使血中淋巴细胞迅速减少（移行至组织中） 小剂量主要抑制细胞免疫， 大剂量则能抑制B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫。,18,3、抗休克 用超大剂量的皮质激素可用于各型休克 抗休克的机制为： 1）扩张痉挛的血管和加强心脏的收缩力。 2）降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环。 3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。 4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。,19,5、其他作用 1）血液与造血系统：刺激骨髓造血机能，使红细胞、白细胞 、血小板、血红蛋白含量增加，降低白细胞的游走、吞噬、消化及糖酵解等功能。 2）中枢神经系统：提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠、惊劂等，可诱发精神失常。 3）消化系统：使胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促进消化，诱发溃疡,20,三、体内过程 口服、注射均可，经肝代谢，经肾排泄。 可的松和泼尼松须在肝内转化为氢化可的松和氢化泼尼松才可生效，故严重肝病时不可直接使用可的松或泼尼松。 与肝药酶诱导剂合用时需加大皮质激素的用量。,21,四、临床应用 1、急慢性肾上腺功能减退症-替代疗法 原发性肾上腺功能不全症（阿狄森综合症）、继发性肾上腺功能不全用生理剂量GCS 是病因治疗，适用于治疗肾上腺功能不全症、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。 肾上腺危象：在严重应激或阿狄森氏病急性加重时易发生，GCS是绝对适应证。 用药剂量：原则上采用生理剂量，但有急性并发症时可酌情增加剂量以增强其适应能力，可分为以下几种：,22,（1）长期替代疗法：适用于原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，如垂体前叶功能减退、肾上腺皮质功能减退或双侧肾上腺皮质切除后等。需长期应用生理剂量的GCS治疗，早晨用全量的2/3，下午用全量的1/3，以选用氢化可的松最为理想。 （2）应激时替代疗法：除给予抗感染等治疗外，剂量要比平时大，相当于正常人应激时水平。,23,2、严重感染或炎症 1）严重急性感染，保护机体渡过危险期。 注意的原则 A、 早期用药，大剂量突击疗法（3-5）天 B、要与足量有效的抗菌药合用 C、症状控制后先停激素后停抗菌素 D、一般真菌和病毒感染不用皮质激素 但对严重病毒性肝炎、乙型脑炎也可应用。 2）防止某些炎症后遗症，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等，早期应用GCS，可减少疤痕粘连的发生。,24,3、自身免疫性疾病、异体移植术后的排斥反应及过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病： GCS应用原则为 由于此类疾病时间长，不良反应多，因此只限于必须应用时应用。 起始剂量须足量，控制后减量直至最小维持量。 为了尽量减少其不良反应，一般主张选用维持时间短的药物，以便于减量或改用隔日疗法。,25,（2）过敏性疾病：主要是利用GCS抑制抗原抗体反应所引起的组织损伤和炎症反应，所以可治疗某些过敏性疾病，但GCS不作首选。不太严重的首选抗组胺药，严重过敏反应（如过敏性休克）须首选肾上腺素，以求迅速控制过敏反应。 （3）器官移植（异体皮肤和脏器）对于异体器官移植后所产生的免疫排斥反应可利用其免疫抑制作用，与其它免疫抑制药合用，可防止器官移植的排斥反应，有助于移植成功。,26,5、抗休克治疗： GCS适用于各种休克的治疗，有助于病人度过危险期，它只是综合治疗的措施之一，但是非常重要。 （1）感染中毒性休克（首选药） （2）过敏性休克（次选药） （3）心源性休克 （4）低血容量性休克,27,6、血液和造血系统疾病： 急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、急性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血粒细胞减少症 对原发性血小板减少性紫癜初发或急性期的首选药，也可作为溶血性贫血和急性溶血的首选药。,28,7、局部应用 1）皮肤病，接触性皮炎、湿疹、 肛门搔痒、牛皮癣 2）肌肉韧带或关节损伤 3）支气管哮喘 4）虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎,29,五、不良反应 1、长期大剂量引起的不良反应 1）类肾上腺皮质功能亢进症 是长期应用GCS造成体内激素过量，而引起物质代谢与水盐代谢紊乱。 主要表现为肌无力和肌萎缩。这种肌无力和肌萎缩多发生于四肢的大肌群，也可在骨盆与肩胛骨肌群， 可使皮肤变薄、满月脸、水牛背（向心性肥胖）、痤疮、多毛、浮肿、高血压、低血钾、糖尿病等。,30,2）诱发和加重感染 3）消化系统并发症，溃疡、出血、穿孔。 4）心血管系统并发症，高血压、动脉粥样硬化 5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟，致畸胎等。 6）诱发精神失常。,31,2、停药反应 1）类肾上腺皮质功能减退症 这是由于长期大剂量应用GCS后，由于体内GCS超过正常水平，通过负反馈作用使下丘脑垂体前叶肾上腺皮质系统受到抑制。垂体前叶-分泌的ACTH减少，使内源性的肾上腺皮质分泌功能减退、甚至萎缩。所以长期大剂量应用GCS ，减量过快、突然停药引起的肾上腺皮质萎缩和机能不全症，甚至出现肾腺危象（如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。,32,所以长期大量应用GCS应注意 A、不可突然停药，应缓慢减量。 B、尽量减低每日维持量或采用间日给药方法。 C、停药数日或更长时间如遇应急情况，应及时给予足量的糖皮质激素 2）反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶性循环化的现象。,33,六、禁忌症： 严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇、抗菌药不能控制的感染（如水痘、霉菌感染）等。,34,七、用法及疗程 1、大剂量突击疗法，用于严重中毒感染性休克及各种休克。（疗程不超过3天） 2、一般剂量长期疗法，如结缔组织病、肾病综合症、顽固性支气管哮喘，恶性淋巴瘤，急淋等； A、治疗阶段 B、减量阶段：产生效果后逐渐减量 C、维持阶段：减至最小维持量持续数月 3、小剂量替代疗法，用于垂体前叶功能减退、阿狄森氏病及肾上腺次全切除术后。,35,4、隔日疗法， 根据皮质激素分泌具有昼夜节律性， 每日上午8-10时为分泌高峰，随后逐渐