课件：肠道菌群失调.ppt

正常肠道菌群及菌群失调,兰州军区总医院消化科 陈嘉屿,正常肠道菌群 概念：人体在生理情况下，肠道中的细菌在质、量方面均呈相互依存、相互制约之势，形成菌群之间以及菌群与宿主之间的微生态平衡，这些细菌不表现为致病性，称之为正常肠道菌群。 对于人类而言，母腹中的胎儿肠道无菌,出生后一旦与外界环境接触，细菌就通过口腔、肛门等污染肠道，某些种类的细菌在肠道定居繁殖，形成有比例的杂居状态。大便正常菌谱中，常住菌占90%以上，其中普通大肠杆菌与肠球菌各占一半，过路菌(如类大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌)不超过10%,芽胞菌与酵母菌虽也称为常住菌，但数量不超过总菌数的10%。若机体的内外环境发生某些变化，导致过剩菌(包括过路菌、芽脑菌、酵母菌)繁殖显著超过正常值的40%以上，则引起肠道食物的分解紊乱，而出现肠道菌群失调症状，临床上表现为急性或慢性腹泻。,分布：正常肠道菌群分布趋势如下图。,成人胃肠道正常菌群定量对数结果 Simon与Gorbach.1984,口腔菌入胃-大部分被胃酸杀灭-只有少数耐酸菌株得以生存，如葡糖球菌、链球菌、乳酸杆菌、真菌。胃内一般无大肠杆菌、脆弱类杆菌、梭状芽孢杆菌。十二指肠、空肠和回肠起始段的细菌与胃相似，而回肠末段以远则明显不同。,回盲瓣附近开始G-杆菌数量、种类明显增加，厌氧菌数量急剧增多，该处厌氧菌数量是需氧菌或条件厌氧菌的1000-10000倍，主要有双歧杆菌、类杆菌、梭形菌等。粪便干重的1/3为细菌。肠腔内的细菌倍增时间约为6-12h，比体外培养倍增时间20min慢得多。,形成机制 主要有以下四个方面 一 宿主非免疫防御机制； 二 宿主免疫防御机制； 三 微生物因素； 四 饮食因素。,宿主非免疫防御机制 胃酸分泌：胃酸是维持近端小场菌群稀疏的主要因素，只有少数耐酸细菌通过胃而进入肠道，如乳酸杆菌、链球菌、真菌等。各种原因引起泌酸减少 胃及近端小场细菌数增加。,胆汁分泌:游离胆汁酸在体外具有抑菌作用，体内是否具有相同作用目前不明确。 胰液抗菌活力：对大肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、克雷伯杆菌、肺炎杆菌具有杀灭作用；对铜绿假单胞菌、葡萄球菌有抑制作用。上述作用与pH值有关， pH=8.5时最强，pH7.0时上述作用消失。,胃肠道运动：主要指IMMC相波，起源与胃体大弯近段1/3处，终止于盲肠，频率3-4次/min，是维持进段肠道细菌稀疏的重要机制。 上皮细胞膜结构：微生物能在胃肠粘膜表面定居，与粘膜结构中的糖结合蛋白、低聚糖的特殊识别作用有关。细菌与上皮细胞之间的相互作用，可,以调节细菌内与其移位能力有关的基因的复制，从而改变侵入宿主粘膜的能力。 肠粘膜分泌功能：隐窝向肠粘膜表面的分泌流，对维持肠道正常菌群有重要作用，较大流量的肠液可将肠内细菌转载至结肠。可见肠动力低下时，肠菌容易失调。,宿主免疫防御机制 扁桃体、 Peyer粘膜淋巴集群、粘膜孤立性淋巴结、阑尾。 小肠粘膜分泌型IgA：由Peyer淋巴集群的粘膜固有层浆细胞产生，是防止肠腔内细菌、病毒侵入粘膜的主要屏障。其作用概括,有三 防止细菌定居和移位； 防止病毒侵犯粘膜； 防止食物抗原从肠道吸收。 其它免疫因素：包括体液免疫之免疫球蛋白IgA、IgM，细胞免疫之辅助性T细胞、抑制性T细胞、组织巨噬细胞、淋巴细胞等均可起免疫保护作用。,微生物因素 黏附机制：细菌表面特殊因子与肠上皮细胞表面受体结合，产生特异性黏附，不能黏附在上皮表面的细菌不能在肠道定居。 肠道菌群之间的相互作用：条件厌氧菌可以消耗透过粘膜弥散入肠腔的氧，有利于厌氧菌繁衍；大肠杆菌产生的大肠杆菌素具有抗菌作用；绿脓杆菌,和枯草杆菌有类似的功能；厌氧微生物在代谢过程中可产生短链脂肪酸，在结肠环境下可抑制多种细菌生长。 细菌产生的免疫球蛋白蛋白酶，可以降低宿主免疫防御机制。,饮食因素 一般而言，饮食因素对肠道菌群影响不大。但有研究认为，进食高脂肪、高蛋白饮食人群，双歧杆菌比例减少，而进食纤维素多的人群则相反，可见合理的膳食结构有助于肠菌平衡。,生理作用 正常肠道菌群与宿主呈共生关系，疏松的黏附在肠粘膜表面的粘液层，既不破坏粘膜上皮，也不穿透粘膜层而是在肠腔内形成一个极为复杂的微生态系统，产生对宿主健康有益的作用。可归纳为以下四点：,影响小肠结构和功能 胃肠道正常结构和功能高度依赖于常驻菌的存在。无菌动物小肠菲薄、萎缩；淋巴细胞、浆细胞发育不良，绒毛细薄、隐窝浅黏膜表面积减少。而盲肠异常肥大，为正常的10倍左右，几乎达动物体重的30%。,胃肠异常功能表现为： 肠腔内pH值偏碱性，反映肠腔内细菌代谢活动减少，氧耗量减少； 胃排空延迟，小肠动力和输送功能降低； 吸收糖类增多。,防御致病原入侵 黏附定植在上皮细胞表面的正常菌群构成宿主的生物屏障；细菌代谢产物则构成了化学屏障。 合成维生素 肠菌能合成维生素K、维生素B12和叶酸等，其中一些能为宿主利用，而维生素B12牢固的结合在菌体内，不能被宿主利用。,参与宿主物质代谢 糖类 蛋白质 脂肪 胆汁酸 性激素：主要与是雌激素代谢有关 药物,自然 和谐 平衡,肠道菌群失调 原因:,常见类型： 细菌过度生长综合症 抗生素相关性腹泻 肠道细菌易位 机会感染,细菌过度生长综合症 （bacterial overgrowth syndrome，BOS） 历史沿革： 20世纪初期，发现小肠狭窄患者可发生类似于恶性贫血的贫血，切除狭窄肠段后贫血很快纠正。 30-40年代，发现小肠憩室、外科盲襻可引起贫血和脂肪泻。,80-90年代认识到小肠动力障碍情况下，即使没有狭窄、盲襻、憩室也能发生上述情况。 深入研究证实它们均与于小肠细菌过度生长有关,概念解析： 肠道菌群的主要定居位置发生了变化，整体从结肠上移到小肠，引起病理改变。 病理改变非任何致病菌所致，也没有细菌侵犯肠粘膜的组织学依据。,病因： 胃酸缺乏。 小肠动力障碍。 小肠结构异常。 回盲瓣结构功能损伤，屏障功能障碍。,病理生理： 细菌在小肠腔内过度生长消化吸收不良。,1 VitB12吸收障碍： 空肠内存在的内因子-钴胺酰胺复合物用以吸收VitB12厌氧菌可竞争性摄取钴胺酰胺机体可利用VitB12减少。,2 脂肪吸收不良： BOS结合胆盐在近段小肠去结合形成游离胆汁酸。后果,a脂肪吸收 b直接损伤小肠粘膜c未吸收的脂肪在细菌作用下形成羟化脂酸引起腹泻d脂肪吸收不良引起脂溶性维生素,3 影响糖类代谢： 肠腔内细菌发酵 细胞刷状缘损伤 双糖酶缺乏 糖类吸收不良,4 影响蛋白质合成和吸收 细菌分解代谢活跃 刷状缘肽酶水平下降 氨基酸摄取减少 低蛋白血症,5 水电解质紊乱。 6 影响药物代谢。 7 肠粘膜损伤。 以前长期认为，BOS是单纯由于肠腔内环境改变的结果，近年来已明确，BOS同时存在着肠粘膜损伤。,而且，肠粘膜损伤与蛋白质、脂肪、血红蛋白铁等的丢失有关。 损伤机制：细菌和/或代谢产物直接、间接损伤肠粘膜。,临床表现 BOS经典三联征： 慢性腹泻和营养不良 脂肪吸收不良 VitB12吸收不良 实际上，典型者并不多 见。,腹泻：A小肠内促分泌物 质如羟化脂酸刺激水电 解质增加；B脂肪吸收不 良。 贫血：主要是钴胺酰胺 缺乏引起。细菌可以产 生叶酸，BOS时叶酸水 平增高，可以作为诊断 指标,脂溶性维生素缺乏：主 要表现为骨软化、视力 障碍等。 钙丢失表现 维生素K缺乏表现等等,诊断 1 病史：手术史？盲襻形 成、回盲瓣切除等；胃 酸减少？肠粘连？淋巴瘤？科隆恩病？ 2 表现：营养不良+吸收不良+腹泻，即应考虑BOS，并行一下检查明确。,3 金标准小肠液细菌学检查。 检查条件：停用抗菌素2W；空腹8h；无菌操作小肠插管；多种培养基行厌氧菌、需氧菌培养 结果分析：,细菌数103提示BOS，特别是分离到厌氧菌更有意义； 细菌数105可以确诊 4 其他检查：如呼气试验、小肠造影、小肠镜。 D-木糖呼气试验、氢呼气试验等。,治疗 手术治疗：适应于孤立性小肠憩室、胃空肠-结肠瘘等。但大多数临床病例不能为手术所解决，抗菌与营养治疗则显得更为常用。 营养治疗（具体计算另文介绍）：,补充易吸收之中链三酰甘油以供热能； 限制长链三酰甘油、限制乳糖以控制腹泻； 补充复方氨基酸、白蛋白纠正负氮平衡； 补充维生素、微量元素,抗菌治疗 预防性、治疗性？按需给药？疗程给药？ 总体而言，应选择按需治疗性抗生素。 如何选用？临床上多无法按细菌培养选择，而以经验用药。,按经验之选用原则：A应对需氧菌、厌氧菌都有效，尤其对厌氧菌敏感：如头孢氨苄250 mg 4/d 、甲硝唑250 mg 3/d 等，不宜选用青霉素、氨苄西林、新霉素、氨基糖甙类药物。,B剂量略小于常规量。 C长期连续用药或间断用药。推荐：每4W服药1W。个别患者需连续抗菌治疗4-8W才奏效。 注意：不能仅凭腹泻是否控制估计抗生素疗效，因为抗生素本身可以引起腹泻。,改善胃肠动力：动力低下可选莫沙必利5-10mg 3/d；吗叮啉10mg 3/d等。 微生态制剂：增加肠腔内双歧杆菌、乳酸杆菌数量，可以形成生物屏障、抑制病菌和致病菌均。用法:停用抗生素后应用。,A 丽珠肠乐：双歧杆菌0.5亿/350mg/粒； B 培菲康：双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪链球菌0.5亿/210mg/粒； C 整肠生：活地衣芽孢杆菌2.5亿/250mg/粒,预后 早期诊断早期治疗可提高患者生活质量，少数肠粘膜损伤严重者，漫长病程中体重难以增加，容易发生致命性感染。, 概念解析： 抗生素相关腹泻antibiotic-associated diarrhea, ADD）广义 临床上，15-25%腹泻与 抗生素应用有关，多数 患者呈良性、自限性经 过，停用抗生素后腹泻 可以停止。大部分AAD,病原菌不明。但研究最 多、最常见的是艰难梭 状芽孢杆菌。AAD中最 具代表的是伪膜性肠炎 （pseudomembranous colitis,PMC）。 历史沿革：上世纪50- 60年代，金黄色葡萄球 菌是AAD的主要原因，,抗生素相关性腹泻（AAD）,主要因应用四环素、氯 霉素引起。 70年代左右，难辨梭状芽孢杆菌为AAD的主要原因。一般认为此与抗生素更新换代有关。难辨梭状芽孢杆菌所致AAD即为PMC。, 发病机制 难辨梭状芽孢杆菌是G+专性厌氧菌。正常结肠中含量少，健康婴儿和应用抗生素者以及住院患者结肠中数量增加。 易引起PMC的抗生素 林可霉素，克林霉素,头孢菌素类，氨苄细林。 喹诺酮类极少致PMC 氨基糖甙不引起PMC 注意：PMC也可以发生在应用甲硝唑、万古霉素或两药合用之后。,发病的两个基本理论 结肠内难辨梭状芽孢杆菌在抗生素作用下过度生长； 应用抗生素的患者对来自医院环境的难辨梭状芽孢杆菌易感。 目前后一解释被普遍接受,损害机制： 难辨梭状芽孢杆菌本身无侵袭性，致病主要与其产生的A、B毒素有关。 A毒素为肠毒素 细胞骨架结构改变 紧密连接通透性改变 肠液分泌增加，蛋白质丢失增多 腹泻,B毒素为细胞毒素，本身不引起组织损伤，但在A毒素损伤肠粘膜后，B毒素得以进入细胞，起协同损伤作用 所以，A毒素为先导，为基础，其主要作用；B毒素是继发损伤、是帮凶。, 病理 组织病理学改变与症状严重性无相关性，分为三型。 型为早期改变：固有层炎性浸润，局灶形成小脓肿，相邻粘膜正常，呈“火山”样损伤。,型见假膜形成，其内及病灶见不到细菌，周围粘膜正常。 型整个粘膜结构破坏。 总之，病理变化与其它 原因如缺血性肠病严重 粘膜损伤难以鉴别。, 临床表现 腹泻： 应用抗生素 多数：5-10d 少数：4-6w后发生 曾报道应用抗生素1次引起者。,大便下性状频次 轻者：稀糊样，2-3/d， 可自愈，容易忽视。 重者：水样便，10-20/d 腹痛：腹部绞痛多见 少数有反跳痛。偶见肠梗阻表现。,体征： 体温：38以内-大多数 40 以上-极少数 WBC：多在1-2万之 间，少数可见类白血病 反应，即可达3-4万。,少数暴发性结肠炎患者可以出现肠麻痹、肠穿孔、中毒性巨结肠等，病情凶险。 PMC肠外表现罕见，仅个别有骨关节炎表现。,诊断鉴别诊断 不怕做不到， 就怕想不到 诊断流程 应用抗生素后+腹泻+毒血症+厌氧菌培养+结肠镜检查即可确诊。,虽然，毒素中和试验是金标准，但临床上难以广泛实施。 ELISA简便、快捷,ELISA敏感性50%，特异性95%,多数情况下，AAD是排除性诊断。 特殊情况下，AAD与其它原因引起的腹泻、腹痛重叠，应警惕。,治疗：可以概括为,停 药 抗 菌 吸 附 重 建 支 持,停药：立即停止可疑抗生素。禁用麻醉、抗肠蠕动、止泻药物 抗菌：PMC为自限性疾病，仅25%左右需特殊抗菌治疗。 1 抗菌药物选用：,A 首选万古霉素： 125-250mg，4/d，7-14d 。 有效率95-100%，复发 率14-20%，但再用本药 有效。 B 甲硝唑： 200mg，4/d，7-14d。,甲硝唑治疗轻中度PMC疗效与万古霉素基本等同，注意，也有应用甲硝唑引起PMC临床报道。 C 杆菌肽： 25000U，4/d，7-14d 适用于万古、甲硝唑无效者或复发者。,D 替考拉宁： 100mg，2/d 疗效高，副作用少。 吸附：主要吸附毒素 消胆胺4g，4/d。 疗效不如抗生素，主要 用于复发；可降低万古 活性，不宜同用。,重建：指重新建立肠道菌群。 微生态制剂应用。 支持：维持水电解质平衡、酸碱平衡；输入新鲜血浆、白蛋白 其它治疗：,糖皮质激素：有争议，